S100A8/A9-MCAM信号轴通过激活ERK-c-Jun通路促进胃癌细胞进展的机制研究

本研究针对胃癌（GC）进展机制不明的问题，探讨了炎症相关蛋白S100A8/A9及其受体MCAM在胃癌中的作用。研究人员通过免疫组化、细胞功能实验及Western blot等技术，发现S100A8/A9通过结合MCAM激活ERK-c-Jun信号通路，显著促进胃癌细胞增殖、迁移与侵袭。该研究揭示了S100A8/A9-MCAM-ERK-c-Jun轴在胃癌恶性进展中的关键作用，为胃癌靶向治疗提供了新策略。

　　

胃癌是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，尤其晚期或转移性胃癌患者的预后极差，5年生存率通常低于30%。胃癌的分子和组织学异质性给治疗靶点的识别和临床预后预测带来了巨大挑战。此外，肿瘤微环境，特别是慢性炎症和免疫调节，在胃癌的侵袭、转移及耐药性中扮演着关键角色。因此，揭示连接炎症与肿瘤进展的分子介质，对于改善胃癌的诊断和治疗至关重要。

S100蛋白家族中的钙结合蛋白S100A8和S100A9在体内主要形成异源二聚体S100A8/A9（也称为钙卫蛋白），在多种癌症（包括胃癌）中与肿瘤进展、炎症和转移密切相关。然而，S100A8/A9在胃癌发病机制中的具体作用机制尚不明确。先前研究发现，黑色素瘤和乳腺癌中S100A8/A9通过其受体MCAM（黑色素瘤细胞粘附分子）参与器官特异性转移过程，但MCAM在胃癌中的功能及下游信号通路仍有待阐明。

为此，研究人员在《In Vitro Cellular & Developmental Biology- Animal》上发表了一项研究，旨在探究S100A8/A9是否通过MCAM促进胃癌进展，并阐明其下游信号机制。

研究采用的主要技术方法包括：免疫组织化学（IHC）分析临床胃癌组织样本中MCAM的表达；体外Transwell迁移和侵袭实验评估细胞运动能力；MTT法和集落形成实验检测细胞增殖；Western blot（WB）分析ERK和c-Jun等信号蛋白的活化状态；RNA测序（RNA-Seq）全面分析S100A8/A9调控的基因表达谱。临床样本来源于浙江大学医学院附属第一医院病理样本库，共54例福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织。

研究结果部分如下：

MCAM在低分化胃癌组织中选择性表达

通过免疫组化分析发现，正常胃黏膜和高中分化胃癌组织中MCAM表达极低或缺失，而在低分化胃癌中MCAM表达显著上调，且与患者不良预后相关。临床病理特征分析显示，MCAM表达与肿瘤分化程度、T分期（肿瘤浸润深度）和N分期（淋巴结转移）显著相关，表明MCAM表达越高，胃癌侵袭和转移能力越强。

MCAM过表达显著促进胃癌细胞增殖和迁移

在AGS细胞（中等表达MCAM）中过表达野生型MCAM（MCAM WT）可显著增强细胞在二维（2D）和三维（3D）条件下的增殖能力以及迁移能力，而使用S100A8/A9中和抗体（Ab45）处理可抑制这些效应，说明S100A8/A9通过MCAM介导促癌作用。

MCAM敲低抑制胃癌细胞增殖和迁移

在MCAM高表达的MGC-803细胞中，利用siRNA敲低MCAM可显著抑制细胞增殖、集落形成和迁移能力，且外源添加S100A8/A9无法逆转该抑制效应，进一步证明MCAM是S100A8/A9驱动胃癌恶性表型所必需的受体。

MCAM通过S100A8/A9结合激活ERK/c-Jun通路

Western blot分析显示，在AGS细胞中过表达MCAM并刺激S100A8/A9可显著增强ERK磷酸化（p-ERK）和c-Jun蛋白表达；而在MGC-803细胞中敲低MCAM则抑制ERK活化和c-Jun诱导。免疫荧光染色证实c-Jun在核内定位增强，表明其转录活性上调。

S100A8/A9调控MCAM阳性胃癌细胞中多个致癌基因

RNA-Seq分析发现，S100A8/A9刺激后多个癌症相关基因表达上调，包括MCAM自身、c-Jun（JUN）以及细胞周期调控因子（如CCND1、CCNA2）、生长因子（FGF7）和信号分子（STAT3、WNT5A）。通路富集分析显示，“细胞周期”和“癌症通路”被显著激活，说明S100A8/A9-MCAM-ERK-c-Jun轴通过调控多致癌基因协同促进胃癌进展。

研究结论与讨论部分归纳指出，S100A8/A9-MCAM-ERK-c-Jun信号轴在胃癌进展中起到关键作用。细胞外S100A8/A9主要由肿瘤微环境中的中性粒细胞和巨噬细胞分泌，与胃癌细胞表面MCAM结合后激活ERK通路，进而增强c-Jun的转录活性和稳定性，促进细胞周期进展和相关致癌基因表达。值得注意的是，S100A8/A9本身可诱导MCAM表达上调，而MCAM蛋白可能通过GCNT3介导的糖基化修饰增强稳定性，从而形成正反馈循环，持续放大促癌信号。该研究不仅深化了对胃癌炎症微环境与恶性进展分子机制的理解，还为靶向S100A8/A9-MCAM轴的治疗提供了理论依据。例如，S100A8/A9中和抗体Ab45在体外实验中显示出抑制胃癌细胞增殖和迁移的潜力，具有转化应用前景。未来研究需进一步评估靶向该通路在临床治疗中的可行性。