综述：脓毒症相关急性肺损伤中细胞死亡与cGAS-STING通路的串扰

本综述系统探讨了脓毒症相关急性肺损伤(ALI)中细胞死亡模式（凋亡、焦亡、坏死性凋亡、自噬、铁死亡、NETosis、PANoptosis）与cGAS-STING先天免疫通路的双向调控机制，揭示了该通路通过线粒体DNA释放、炎症小体激活和干扰素信号放大肺损伤的分子网络，为靶向STING及其交叉对话开发新型治疗策略（如STING抑制剂、外泌体疗法）提供了重要理论依据。

　　

细胞死亡与cGAS-STING通路的复杂对话

脓毒症相关急性肺损伤(ALI)是一种危及生命的并发症，其特征是失控的炎症反应和多种细胞死亡模式的激活。近年研究发现，cGAS-STING通路作为先天免疫的核心传感器，在识别病原体DNA触发免疫防御的同时，与细胞死亡途径形成复杂串扰，共同推动ALI的病理进程。

凋亡：线粒体桥梁下的双向调控

凋亡通过死亡受体、线粒体和颗粒酶三条通路执行。在ALI中，线粒体凋亡通路尤为关键——Bax/Bak通道形成增加线粒体外膜通透性(MOMP)，释放的线粒体DNA(mtDNA)被cGAS识别，激活STING-TBK1-IRF3轴并诱导Caspase-3介导的凋亡。有趣的是，活化的Caspase-3可通过切割IRF3和STING负反馈抑制该通路，形成精细调控环路。内质网(ER)应激也参与STING介导的线粒体损伤和细胞死亡。

焦亡：炎症小体激活的放大器

焦亡依赖Caspase-1/4/5/11切割Gasdermin D(GSDMD)形成膜孔。cGAS-STING通过多种机制调控该过程：激活的STING转位至溶酶体引发溶酶体细胞死亡(LCD)，促进钾离子外流和NLRP3炎症小体组装；STING还可作为质子通道诱导质子泄漏激活NLRP3。在脓毒症ALI中，STING/IRF3依赖性地抑制NLRP3介导的巨噬细胞焦亡可减轻损伤，而LPS通过细胞质DNA-STING-NLRP3轴加剧炎症。

坏死性凋亡：干扰素驱动的正反馈循环

RIPK1-RIPK3-MLKL信号轴介导的坏死性凋亡与cGAS-STING密切联动。I型干扰素(IFN-I)通过上调RIP3和Pgam5破坏氧化还原稳态，促进坏死性凋亡；mtDNA-STING信号则通过IFN和TNF-α产生以STING依赖方式诱导该过程。研究还发现PUMA促进mtDNA释放，激活DAI/Zbp1和STING，增强RIP3/MLKL磷酸化形成正反馈。值得注意的是，RIPK3通过抑制STING自噬维持信号激活，而MLKL以相反方式调控STING。

自噬：动态平衡的守护者与破坏者

自噬对cGAS-STING通路具有双向调节作用。一方面，STING可通过cGAMP产生增加LC3-II水平，或通过与ATG16L1/V-ATPase相互作用诱导LC3脂化；cGAS与Beclin-1结合还能释放Rubicon激活PI3K复合体。另一方面，过度激活的STING导致溶酶体酸化和自噬流阻断，并通过增强mTOR活性抑制自噬启动。自噬则通过p62/SQSTM1依赖途径降解STING，或通过AMPK/ULK1磷酸化STING的S366位点促进其降解，防止通路过度激活。

铁死亡：脂质过氧化的代谢同盟

铁死亡的特征是铁离子累积、脂质过氧化和抗氧化防御系统崩溃。STING通过多维度参与调控：与NCOA4结合促进铁蛋白降解释放铁离子；降解铁转运蛋白(FPN1)破坏铁稳态；调节ACSL4活性增加脂质过氧化物；抑制System Xc^?活性降低谷胱甘肽(GSH)合成。肺泡巨噬细胞来源的外泌体通过cGAS-STING通路增加丙二醛(MDA)和铁积累，诱发自噬依赖性铁死亡。

NETosis：中性粒细胞的DNA陷阱

NETosis是中性粒细胞释放染色质网络(NETs)的死亡过程。NETs通过cGAS-STING通路加剧肺损伤：NETs激活内皮细胞STING诱导组织因子(TF)表达，放大炎症-凝血失衡；血小板STING激活通过STXBP2相互作用促进NETosis和血栓形成；GSDMD切割介导的线粒体损伤通过mtDNA-cGAS-STING途径促进NET形成。抑制NET生成的DNase I或STING抑制剂H-151均可减轻ALI。

PANoptosis：死亡模式的整合效应

PANoptosis整合了焦亡、凋亡和坏死性凋亡特征。STING激活通过TBK1-IRF3轴和NF-κB通路影响GSDMD、Caspase-8和MLKL的表达与活化，促进PANoptosome复合体组装。在LPS诱导的ALI模型中，STING激动剂diABZI可同时诱发三种死亡模式的特征，而STING抑制剂KAE或UDCA则能抑制PANoptosome激活，减轻肺损伤。

治疗前景与挑战

靶向cGAS-STING通路为ALI治疗提供了新方向：STING抑制剂可减轻巨噬细胞铁死亡和炎症反应；工程化外泌体携带STING-siRNA可实现靶向递送；联合策略整合STING抑制剂与NLRP3阻断剂或铁死亡抑制剂Liproxstatin-1可能克服代偿性耐药。然而，细胞特异性调控机制、动态反馈环路验证以及生物标志物开发仍是未来研究的重点。通过深度解析分子机制并开发精准干预策略，有望改善脓毒症ALI的临床预后。