综述：肾脏功能储备的评估、分子机制与治疗靶点

本综述系统探讨了肾脏功能储备（RFR）在慢性肾脏病（CKD）早期诊断与干预中的核心价值，重点总结了其分子机制（如TGF、RAAS、SGLT2等通路）、评估方法（蛋白负荷试验与GFR测量）及治疗策略（SGLT2抑制剂、GLP-1激动剂等），为延缓CKD进展提供了新视角。

　　

引言

慢性肾脏病（CKD）是全球重大健康挑战，尽管现有治疗方法不断进步，疾病进展的残余风险仍较高。肾小球滤过率（GFR）在生理或病理应激下可升高，其最大值与基线值的差异称为肾脏功能储备（RFR）。研究表明，RFR下降发生于CKD临床诊断前，且病理性RFR激活可能促进代谢、血流动力学、炎症及纤维化进程，最终驱动CKD进展。

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肾脏功能储备的测量方法

基线GFR的评估

准确测量基线GFR是评估RFR的前提。临床推荐使用2009年CKD-EPI肌酐公式（成人）或CKiD公式（儿童），此外血清胱抑素C也被推荐用于GFR估算。这些方法成本低、操作简便，但受肌肉量、饮食、肥胖等因素干扰，需结合外源性标记物直接测量以提高准确性。

外源性标记物直接测量GFR

理想外源性标记物需满足自由滤过、无分泌/重吸收、生物惰性等条件，包括三类：

1. 1.
   放射性药物（如⁵¹Cr-EDTA、^99mTc-DTPA）；
2. 2.
   非放射性试剂（如菊粉、碘海醇）；
3. 3.
   荧光标记物（如FITC-sinistrin）。
   选择需根据患者具体情况权衡利弊。

RFR的评估

RFR通过蛋白负荷试验激发，常用公式为：

RFR (%) = (GFR_负荷后 - GFR_基线) / GFR_基线 × 100%

健康个体GFR平均升高12%–16%，约28.9 mL/min/1.73 m2。蛋白负荷可通过口服（动物蛋白优于植物蛋白）或静脉输注氨基酸实现，剂量通常为1.0–1.2 g/kg体重。需注意体重标准化（理想体重更准确）及方法学差异对结果的影响。

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RFR的激活机制

肾小管球反馈（TGF）

TGF是氨基酸负荷后GFR升高的核心机制。macula densa细胞感知NaCl浓度变化，通过SGLT2-NaCl通路或SGLT1-NOS1通路调节入球小动脉舒张。SGLT2抑制剂通过增加远端钠输送，激活腺苷信号收缩入球小动脉，降低肾小球内压，保护肾功能。

血流自动调节

肾脏通过肌源性反应和TGF机制维持血流稳定。肾血管树的不规则拓扑结构导致肾单位间血流差异，电信号通过缝隙连接蛋白（CX）和血管传导反应（VCR）实现跨单位通信，协调血管张力调整。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

血管紧张素II（ANG II）通过激活T型钙通道（TCC）引起出球小动脉收缩，维持GFR。高血压患者RFR降低，ACEI/ARB类药物可能抑制蛋白负荷后的RFR反应。ACE2敲除小鼠高蛋白饮食后无高滤过，提示ACE2参与RFR调节。

激素与局部因子

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  胰高血糖素：氨基酸负荷后升高，直接扩张肾血管并促进钠排泄；
• •
  前列腺素：PGE₂通过EP₄受体舒张入球小动脉，高浓度时EP₃受体激活反向调节；
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  利钠肽：ANP和BNP通过cGMP信号促进血管舒张和钠排泄，间接提升GFR。

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RFR丢失的机制

肾血管损伤

缺血-再灌注损伤后RFR持续下降，生理盐水输注可缓解血管充血和炎症细胞浸润，促进早期恢复。慢性ANG II刺激诱导炎症和纤维化，减少微血管密度，损害血管反应性。

肾小管功能障碍

尿生物标志物（如TIMP-2、IGFBP7）升高提示早期RFR丢失，与G1细胞周期停滞相关。高血糖状态下SGLT2上调促进钠重吸收，破坏管球平衡，导致高滤过和RFR下降。

高滤过状态

糖尿病肾病早期基线GFR升高，掩盖真实RFR水平，长期超负荷过滤加速肾损伤。

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RFR的治疗干预策略

血压控制

高血压患者RFR反应减弱，卡维地洛等药物可部分恢复RFR，提示血压管理对维持肾血管适应性的重要性。

糖尿病管理

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  SGLT2抑制剂：减少高滤过，恢复TGF敏感性（如恩格列净）；
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  GLP-1受体激动剂：抑制NHE3促进钠排泄，调节肾小球压（如利拉鲁肽）；
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  噻唑烷二酮类：通过PPAR-γ和Klotho通路减轻ANG II损伤（如吡格列酮）。

体重与脂代谢管理

肥胖者RFR降低，减肥可逆转高滤过。靶向肾脂代谢的药物（如FXR激动剂、PPARα激动剂、TGR5激动剂）减少脂质沉积，改善线粒体功能。

蛋白质摄入管理

短期高蛋白输注（如心脏术后）可降低AKI风险，但长期高蛋白饮食加速eGFR下降。SGLT2抑制剂可拮抗高蛋白引起的超滤。

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结论

RFR是评估肾适应潜力的关键指标，其检测有助于CKD早期诊断、AKI恢复监测及治疗风险预测。蛋白负荷试验需标准化以提升结果可比性。分子机制涉及TGF、RAAS、代谢及激素网络，靶向SGLT2、GLP-1R等通路可延缓RFR丢失。未来需深化机制研究并推动临床转化，为CKD防治提供新思路。