银屑病易感基因的密码子使用偏好性与基因组结构：表达效率及治疗靶向意义

本研究系统分析了79个银屑病易感基因的密码子使用偏好性（CUB）与核苷酸组成特征，揭示了其高GC含量（53.3±9.3%）及对GC结尾密码子的显著偏好性（GC3=60.6±16.1%）。研究通过中性绘图与功能富集分析发现，自然选择压力（71%）主导了密码子使用变异，且基因显著富集于IL-17、JAK-STAT及TNF信号通路（FDR<0.01）。这些发现为开发基于密码子优化的mRNA疗法、基因治疗及银屑病特异性诊断工具提供了重要分子理论基础。

　　

核苷酸组成特征揭示GC偏好性

对银屑病易感基因编码序列（CDS）的核苷酸组成分析显示，胞嘧啶（C）出现频率最高（27.1±5.9%），鸟嘌呤（G）、腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）依次递减。在密码子第三位点（GC3），C3占比高达31.9±12.4%，G3为28.7±8.9%，显著高于A3和T3。整体GC含量（53.3±9.3%）明显高于AT含量，且GC3含量（60.6±16.1%）远超AT3（39.4±16.1%），表明银屑病相关基因普遍偏好以GC结尾的密码子，这种结构特征可能影响基因在炎症组织中的表达效率和稳定性。

密码子使用偏性呈现功能特异性分化

通过有效密码子数（ENC）分析发现，79个基因的平均ENC值为46.2±9.9，表明整体密码子偏性较弱。但LCE3C、LCE3B、LCE3A等表皮分化复合体基因及SPRR2C、SPRR2G等屏障功能相关基因表现出强偏性（ENC<30），提示其表达受到严格调控。值得注意的是，免疫相关基因IL23R（白细胞介素23受体）也呈现独特的密码子使用模式，这可能影响其编码蛋白在IL-23/Th17通路中的表达效率，进而影响生物制剂治疗效果。

相对同义密码子使用频率揭示核心密码子

相对同义密码子使用（RSCU）分析识别出32个偏好密码子（RSCU>1.0），其中16个以C结尾、8个以G结尾。GCC（丙氨酸）、CTG（亮氨酸）和GTG（缬氨酸）成为过度呈现的密码子（RSCU>1.6）。这些高频密码子与人类细胞中高丰度tRNA的匹配度较高，可能通过提高翻译速率和准确性来优化基因表达，尤其在炎症微环境中增强关键免疫基因的响应能力。

进化力量塑造密码子使用模式

通过中性绘图分析发现，GC12与GC3的回归系数为0.290，表明突变压力贡献29%的变异，而自然选择主导71%的密码子使用变异。对应分析（COA）显示第一轴（Axis 1）贡献23.76%的变异，密码子沿轴线集中分布，进一步证实突变偏倚与自然选择的共同作用。PR2（Parity Rule 2）分析显示GC偏倚和AT偏倚整体均衡（0.5），但个别基因分布偏离中心，反映进化压力的复杂性。

二核苷酸分布呈现特征模式

二核苷酸相对丰度分析发现ApG、CpA、CpT和TpG呈现过度表征，而CpG和TpA呈现低表征。这种模式可能与甲基化胞嘧啶的自发突变有关，CpG二核苷酸的甲基化导致C→T突变，形成TpG（正链）和CpA（反链），这种表观遗传机制可能影响密码子使用偏好和基因调控。

蛋白亲疏水性与密码子使用关联

GRAVY（亲水性平均值）分析显示，疏水性强的蛋白与高GC含量（回归系数40.76）和高GC3含量（回归系数60.42）呈正相关，与ENC值负相关（回归系数-35.05）。表明蛋白的生化性质（如疏水性）与密码子使用模式存在显著关联，可能通过共翻译折叠机制影响蛋白功能。

功能富集揭示核心信号通路

通路富集分析显示，银屑病易感基因显著富集于IL-17信号通路（FDR=3.4×10^?3，富集倍数16.4）、JAK-STAT信号通路（FDR=3.4×10^?3，富集倍数11.3）和TNF信号通路（FDR=8.0×10^?3，富集倍数10.9）。这些通路是银屑病免疫炎症的核心机制，也是当前生物制剂（如IL-17抑制剂、JAK抑制剂）的主要作用靶点。

基因组结构特征支持表达优化

与全基因组背景相比，银屑病相关基因呈现较短的编码序列（CDS）和5'非翻译区（5'UTR），以及更高的GC含量。虽然未达统计显著，但这种趋势可能反映自然选择对基因表达效率的优化：较短5'UTR可减少调控复杂性，高GC含量增强mRNA稳定性，使其更适应炎症环境中的快速转录翻译需求。

临床转化与治疗潜力

银屑病相关基因的密码子使用偏性研究为精准医疗提供新思路。基于密码子优化策略的mRNA疗法可提高治疗性蛋白（如抗炎细胞因子）的表达效率；基因治疗载体设计可参考天然偏好密码子提升转染效果；此外，密码子使用特征可能成为疾病诊断和预后评估的新型分子标志物。

研究局限与未来方向

本研究聚焦于79个已知易感基因，结论适用于基因集合层面而非单个基因。密码子使用与mRNA稳定性、翻译效率的因果关系需通过报告基因实验和核糖体谱分析验证。未来需整合临床表型（如PASI评分、治疗反应）数据，探索密码子使用模式与疾病严重程度、治疗响应的关联性，推动基础发现向临床应用转化。