缺氧肾环境中HIF-1α、SMAD2与VEGF信号通路的交互作用：对巨噬细胞极化和肾脏保护的影响机制研究

【字体：大中小】 时间：2025年09月28日 来源：Renal Failure 3

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　　本综述深入探讨了急性肾损伤（AKI）在烧伤患者中的流行病学特征及其临床影响。研究基于KDIGO标准，回顾性分析了592例TBSA≥10%的烧伤患者，发现AKI患病率达29.1%，且与院内死亡率上升15倍显著相关（40.7% vs. 2.6%, p<0.001）。文章系统揭示了年龄、入院低血压/休克、全层烧伤面积、基线肌酐（sCr）、脓毒症、横纹肌溶解和弥散性血管内凝血（DIC）等独立危险因素，并强调AKI分期（阶段2与3）是死亡风险的独立预测指标。研究进一步指出AKI显著增加医疗成本（p<0.001），为临床早期干预和资源分配提供了关键依据。

Abstract

急性肾损伤（AKI）是烧伤患者常见的并发症，与较高的死亡率密切相关，但基于KDIGO标准定义的AKI在该群体中的研究尚不充分。这项回顾性研究分析了2010年1月1日至2024年4月1日期间收治的592例总体表面积（TBSA）≥10%的烧伤患者，通过电子病历和实验室结果检查了AKI的患病率、风险因素及院内死亡率。患者按AKI发生情况（AKI/非AKI）和院内生存情况（生存/死亡）分组，并采用逻辑回归识别相关因素。结果显示AKI患病率为29.1%；AKI患者的院内死亡率较非AKI患者高出15倍以上（40.7% vs. 2.6%, p<0.001）。独立的AKI风险因素包括年龄、入院低血压/休克、全层烧伤面积、基线sCr、脓毒症、横纹肌溶解和DIC。AKI阶段2和3独立提高了院内死亡率，且AKI患者的医疗成本显著更高（p<0.001）。总之，29.1%的烧伤患者发生AKI，这与院内死亡率增加相关。

Introduction

急性肾损伤（AKI）定义为肾功能的突然下降，包括血清肌酐（sCr）迅速上升、尿量（UO）减少或两者兼有。它是一个包含多种临床状况的综合征，病因复杂、发病率高且预后不良，包括慢性肾病的发展以及短期和长期不良结局风险增加。AKI在住院患者中发病率较高，尤其在重症监护室（ICU）患者中可达57.3%。根据KDIGO分类标准，AKI通过sCr和UO变化进行分期：阶段1涉及48小时内sCr上升≥0.3 mg/dL、sCr达到基线值的1.5–1.9倍（7天内）、或UO<0.5 mL/kg/h持续6–12小时；阶段2包括sCr达到基线值的2.0–2.9倍或UO<0.5 mL/kg/h持续12–24小时；阶段3定义为sCr≥基线值的3.0倍、sCr≥4.0 mg/dL伴急性上升≥0.5 mg/dL、开始肾脏替代治疗、UO<0.5 mL/kg/h持续≥24小时、或无尿≥12小时。

AKI患者死亡率高于非AKI患者，优势比（OR）为11.3。由于AKI标准的不同，研究结果差异较大。烧伤患者中AKI的发病率范围在9%至50%。烧伤后AKI的病理生理学特征是多因素相互作用。严重烧伤引发全身炎症反应综合征（SIRS），伴随过度分泌促炎细胞因子，导致微血管功能障碍和随之而来的肾灌注不足。此外，继发于液体丢失的低血容量、横纹肌溶解导致的肌红蛋白尿以及与脓毒症相关的内毒素血症共同加剧肾小管上皮损伤和肾小球滤过能力受损。缺血再灌注损伤与来自烧伤组织的氧化应激结合，加剧肾实质损伤，从而协同促进AKI的发病机制。一些研究表明，脓毒症、较高的烧伤总体表面积（TBSA）以及多器官功能衰竭的存在是导致烧伤患者发生AKI的高风险因素。

与其他诊断标准相比，KDIGO标准在AKI的早期诊断中更为有效。少数研究报告了烧伤患者中AKI的进展、经济负担和不良结局。急性肾脏支持是指替代或支持急性肾损伤或慢性肾病急性加重患者受损肾功能的治疗干预措施，旨在维持液体和电解质平衡并清除尿毒症毒素。主要透析方式包括：间歇性血液透析，涉及短期间歇治疗（3–4小时）以清除毒素和液体；腹膜透析，使用腹膜作为透析液交换的过滤器；以及连续性肾脏替代治疗（CRRT），提供24小时连续治疗，缓慢清除液体和溶质，适用于血流动力学不稳定的患者，如严重烧伤患者。在这些方式中，CRRT在严重烧伤病例中尤其相关，但其使用情况尚未得到充分研究。本研究的目的是分析TBSA≥10%的成年患者中AKI的患病率、CRRT需求、院内死亡率以及与AKI和死亡率相关的风险因素。

Materials and methods

Data source and patient population

这项回顾性横断面研究，我们回顾了四川大学华西医院2010年1月1日至2024年4月1日期间592例烧伤患者的电子病历和实验室结果。排除标准如下：i) 年龄<18岁的患者；ii) 烧伤后>72小时到达烧伤单元的患者；iii) TBSA<10%的患者；iv) 住院时间（LOS）<24小时的患者；以及v) 数据不完整的患者。本研究经四川大学华西医院伦理委员会批准。

Data collection

患者的临床数据从电子病历系统获取，包括年龄、性别、高血压、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病、慢性肝病、脑血管疾病、恶性肿瘤、入院时低血压或休克、吸入性损伤、烧伤类型、TBSA、全层烧伤面积、实验室数据、临床事件、主要和次要结局、住院LOS和住院费用。实验室数据来自入院第一次实验室测试结果。

Measurements and variable definitions

根据KDIGO标准，使用住院期间最高sCr、UO减少（未记录具体尿量）或CRRT需求对AKI进行分类。基线sCr定义为入院时获得的第一个sCr，如果未在入院时获得，则为住院前7天内的最低sCr。血清肌酸激酶（CK）水平≥1000 U/L（至少正常上限的5倍）或有肌红蛋白尿记录的患者被诊断为横纹肌溶解。烧伤深度基于临床发现估算，烧伤面积使用九分法估算。

Outcomes and follow-up

早期AKI分类为烧伤后48小时内发生的AKI。晚期AKI定义为烧伤48小时后出现的AKI。主要结局是AKI的发生和AKI的严重程度。次要结局是院内死亡率、住院LOS、住院费用和并发症。

Statistical analyses

在本研究中，使用描述性分析总结烧伤患者的人口学特征。连续变量以中位数（第25和第75百分位数）表示。分类数据以数字和百分比呈现。使用Kolmogorov-Smirnov检验测试数据分布的正态性。使用Mann–Whitney或t检验比较连续变量。使用卡方分析或Fisher精确检验比较分类变量。进行逻辑回归以确定烧伤患者AKI的风险因素和死亡相关因素。

使用接收者操作特征（ROC）曲线评估多变量逻辑回归模型的预测效果。使用Kaplan-Meier生存分析估计烧伤后AKI患者的院内生存情况。使用对数秩检验测试生存曲线之间的组间差异。

p≤0.05被认为具有统计学意义。使用SPSS软件包26.0版和GraphPad Prism 8.0软件进行统计分析。

Results

Patient characteristics and outcomes

最终研究人群包括592例烧伤患者。所有患者均随访至出院。在烧伤患者中，根据KDIGO指南，172例（29.1%）患者被诊断为AKI，包括72例（12.2%）AKI阶段1、50例（8.4%）AKI阶段2和50例（8.4%）AKI阶段3。34例（19.8%）AKI患者需要CRRT。与非AKI组相比，AKI组年龄更大、烧伤面积更大，且入院时更可能合并低血压和吸入性损伤（p<0.05）。在所有AKI患者中，140例患者（81.4%）在2天内发生AKI。

关于临床事件，AKI组患者机械通气（50.0% vs. 11.4%, p<0.001）、乳酸酸中毒（35.5% vs. 3.6%, p<0.001）、脓毒症（34.9% vs. 2.4%, p<0.001）、横纹肌溶解（47.7% vs. 8.8%, p<0.001）和DIC（22.1% vs. 0.2%, p<0.001）的患病率更高。此外，AKI组多器官功能障碍综合征（MODS）的发生率更高（34.9% vs. 1.4%, p<0.001）。AKI患者的院内死亡率比非AKI组高出15倍以上（40.7% vs. 2.6%, p<0.001）。AKI患者的治疗成本更昂贵（p<0.001），而两组之间的住院LOS无显著差异（p=0.830）。

Risk factors for the development of AKI in burn patients

在单变量逻辑回归分析中，几个变量与AKI的发生相关。在多变量逻辑回归模型中，模型显示年龄（OR = 1.020; p=0.027）、入院时低血压或休克（OR = 2.476; p=0.019）、全层烧伤面积（OR = 1.090; p<0.001）、基线sCr（OR = 1.047; p<0.001）、脓毒症（OR = 21.964; p<0.001）、横纹肌溶解（OR = 9.431; p<0.001）和DIC（OR = 118.821; p<0.001）与AKI发生风险增加独立相关。AKI发生的多变量逻辑回归模型ROC分析（p<0.001）显示曲线下面积（AUC）为0.931（0.908–0.950），表明逻辑回归模型具有强大的预测能力。

Risk factors for in-hospital mortality in patients

在医院内死亡的患者更可能并发乳酸酸中毒、脓毒症、横纹肌溶解、AKI、MODS、DIC和机械通气，并且更可能需要CRRT（p<0.05）。此外，AKI阶段2和3的院内生存情况比非AKI患者更差（p<0.001）。烧伤后阶段2和阶段3AKI患者的短期生存之间无显著差异（p<0.001）。

单变量逻辑回归分析表明，即使AKI阶段1也与院内死亡率相关（p<0.001）。调整相关因素后，多变量逻辑回归模型显示AKI阶段2（OR = 4.591; p<0.001）和AKI阶段3（OR = 4.534; p<0.001）是院内死亡率的独立风险因素。年龄（OR = 1.075; p<0.001）、TBSA（OR = 1.036; p<0.001）、乳酸酸中毒（OR = 6.696; p<0.001）和MODS（OR = 43.375; p<0.001）也被证明是院内死亡率的独立风险因素。

Discussion

本研究的主要发现如下：(i) 根据KDIGO标准定义，烧伤后AKI的患病率为29.1%。(ii) 相当比例（81.4%）的AKI患者在烧伤后2天内发生肾功能障碍。(iii) 19.8%的AKI患者需要CRRT。(iv) AKI的发生增加了住院成本。

年龄、高血压、入院时低血压或休克、全层烧伤面积、基线sCr、脓毒症、横纹肌溶解和DIC与AKI风险增加独立相关。此外，AKI与机械通气需求、MODS患病率和院内死亡率的不良结局独立相关。40.7%的AKI患者在住院期间死亡，AKI阶段2和3是院内死亡率的独立风险因素。

在一项先前的研究中，根据KDIGO标准，35.8%的烧伤患者在入院3天内被诊断为AKI。一项基于AKIN标准的研究报告AKI患病率为33%。另一项研究显示，轻度烧伤患者中无AKI发生，中度和重度烧伤患者中AKI患病率分别为10%和28.6%。AKI患者的总体死亡率为36.4%。在本回顾性分析中，报告的烧伤人群中AKI发生率为29.1%，这与文献中先前的发现一致。然而，在Clark等人的研究中，1040例ICU患者中有601例最终在住院期间发生AKI。此外，Ho等人的研究发现烧伤后7天内AKI发生率为62.4%。Depret等人报告AKI发生率为63.2%，其中43%发生在烧伤后7天内。在另一项包括830例需要机械通气的烧伤患者的研究中，48.2%的患者在住院期间发生不同严重程度的AKI。本研究中AKI的患病率低于上述研究。这种差异的原因可能归因于研究人群的不同来源（社区、医院级别、普通病房、ICU）、不同的纳入标准以及AKI诊断标准的差异。Clark等人纳入了ICU的受试者，研究表明超过一半的ICU患者发生AKI。ICU和普通住院患者之间的基线特征存在差异。ICU患者入院时病情更危重，治疗期间更可能发生合并症。此外，ICU对危重患者病情的监测和评估可能更易识别AKI的发生。

年龄较大是AKI的风险因素，因为老年人基础较差，更可能患有慢性疾病如高血压和糖尿病。此外，高血压是危重患者发生AKI的已知风险因素。在没有共存肾脏疾病的情况下，高血压患者仍然有发生AKI的风险增加。

同时，入院时低血压或休克与烧伤后AKI发生独立相关。一些研究表明围手术期低血压常见且与不良结局包括AKI相关。严重烧伤早期血流动力学的剧烈变化和低血容量引起全身低血压表现，影响组织和器官灌注，导致GFR下降，从而引发AKI。随着持续缺血，缺血性肾小管损伤可能转变为肾小管坏死。

此外，全层烧伤面积是烧伤后AKI发生的重要独立风险因素。烧伤面积和深度、性别、年龄和吸入性损伤是烧伤患者入院的基本特征，可以反映烧伤和疾病的严重程度。尽管这些因素无法改变，但根据风险水平对患者进行分级作为烧伤患者预后的预测指标在治疗和管理中非常重要。

平均sCr、估计肾小球滤过率或门诊随访或疾病发作前一周至一年内最接近的sCr测量值是基线肾功能的最佳反映。在本研究中，烧伤是一个突发事件，上述基线sCr可能难以获得。如果上述数据不可用，基线sCr定义为入院48小时内测量的第一个sCr值。基线sCr也是预测AKI的生物标志物。较高的基线sCr值可以预测急性肾损伤后的慢性肾病。一项前瞻性队列研究显示，入院48小时内sCr>1.1 mg/dl与AKI发生独立相关。值得注意的是，急性烧伤患者基线sCr定义的局限性可能对AKI评估产生不可忽视的影响。目前常用的标准定义，即入院时测量的第一个sCr和入院前7天内的最低sCr，由于液体复苏的稀释效应，在急性烧伤患者中均存在偏差。入院时测量的第一个sCr可能由于复苏前的血液浓缩或肌肉分解而高估基线水平，这可能进一步高估AKI发生率或错误地升级其分期，例如将实际AKI阶段1错误分类为阶段2。相比之下，入院前7天内的最低sCr可能由于液体稀释而低估基线水平，从而可能低估AKI发生率或错误地降级其分期，例如将实际阶段2 AKI错误分类为阶段1。两种情况都存在错误分类的风险：前者可能将与复苏相关的短暂肌酐波动错误分类为AKI，而后者可能掩盖早期肾损伤的真实程度，进而可能导致AKI与临床变量相关性分析结果出现偏差。由于获取急性烧伤患者基线数据的内在困难，大多数患者缺乏损伤前稳定期的肌酐记录，目前没有更好的替代方法。这个问题并非本研究独有，而是烧伤肾病领域的常见方法学挑战。未来的研究可以探索替代方法，如结合损伤前估计肾小球滤过率和动态监测肌酐变化趋势以优化评估，从而更准确地评估急性烧伤患者的AKI。

一项研究表明，烧伤后峰值CK每增加10倍，AKI发生率将增加70%，死亡率增加近50%。在一项包括128例因烧伤入住ICU的患者的研究中，横纹肌溶解与早期AKI发生独立相关。在另一项包括近10年烧伤患者的回顾性分析中，几乎一半的电击伤患者发生横纹肌溶解，并且与RRT需求强烈相关。因此，烧伤后横纹肌溶解的及时诊断和治疗可能是预防AKI发生的关键点。

在TBSA>20%的烧伤患者中，脓毒症发生率范围在3%至30%。几项研究表明，脓毒症以及脓毒性休克的存在与AKI发生密切相关。脓毒症是危重患者发生AKI的主要触发因素。脓毒症相关AKI是ICU中普遍的临床综合征，约占所有原因AKI发生率的一半。在脓毒性休克患者中，DIC发生仍与严重急性肾损伤强烈相关。我们的研究也表明DIC与烧伤相关AKI独立相关。

与其他烧伤人群的研究一致，本研究中AKI患者的院内死亡率（40.7%）远高于非AKI患者（2.6%）。Mosier等人发现烧伤后24小时内发生的AKI预测未来肾功能进一步恶化和更高死亡率，并且早期AKI患者的死亡率高于非AKI患者（36% vs. 13%）。在Kuo等人的研究中，烧伤后AKI患者的死亡率为50.9%，约为非AKI患者的七倍，并且AKI的发生是烧伤人群死亡的预测指标。术后AKI也是烧伤手术后30天内发生主要不良肾脏事件的重大风险因素，包括死亡、新肾脏替代治疗的启动和持续 prolonged 肾功能障碍。此外，AKI患者的90天死亡率显著高于非AKI患者。总之，烧伤后AKI患者死亡率高且预后差。

Study limitations

尽管KDIGO标准有助于烧伤后AKI的诊断，但在烧伤患者中使用UO和sCr标准有限，AKI的患病率可能仍被低估。sCr水平的变化可能延迟于肾功能障碍和恢复的现实，并且尽管肾损伤已经发生，sCr水平可能不会迅速上升。UO在AKI诊断中不敏感。在严重烧伤患者中，由于不同程度的液体复苏，UO可能相对正常，尤其是在肾损伤早期。此外，UO可能在临床上未受到重视。由于这是一项回顾性研究，未收集具体尿量，因此无法准确统计仅基于尿量标准（特别是阶段1）诊断的AKI病例数。在后续研究中，我们将通过系统记录每小时尿量来改进数据收集过程，以更严格地遵守KDIGO标准。AKI的诊断并不容易。考虑到早期AKI发展缺乏明显体征和症状以及UO和sCr在早期AKI诊断中的局限性，探索用于评估AKI的新型生物标志物至关重要。此外，由于患者联系信息的变更和缺失，未获得患者的长期随访数据，本研究未分析AKI与患者长期结局的关系。

Conclusion

29.1%的烧伤患者发生AKI。AKI与死亡率增加和医疗成本增加相关。年龄、入院时低血压或休克、全层烧伤面积、基线sCr、脓毒症、横纹肌溶解和DIC可导致AKI风险增加。AKI阶段2和3与院内死亡率独立相关。

Ethical approval

本项目经四川大学华西医院生物医学伦理委员会授权（批准号1000, 2022）。