寒冷季节编程机制揭示：父系精子表观遗传调控棕色脂肪活性与心脏代谢健康新关联

本刊推荐：为解决棕色脂肪组织(BAT)活性个体差异及与心脏代谢健康关联机制不明的问题，研究人员开展环境温度对精子表观遗传编程影响的主题研究。发现父亲受孕前暴露于寒冷环境可通过精子DNA甲基化模式改变增强子代BAT活性和密度，显著改善肥胖、糖尿病等心脏代谢疾病风险。该研究揭示了跨代遗传的新机制，为代谢性疾病防治提供了新靶点。

　　

当寒冬来临，人类会通过颤抖和激活棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)来维持体温。这种特殊脂肪组织含有大量线粒体，通过解偶联蛋白1(uncoupling protein 1, UCP1)介导产热作用(thermogenesis)。然而令人困惑的是，成人BAT活性存在巨大个体差异——有些人拥有高度活跃的BAT，有些人却几乎检测不到。这种差异不仅影响抗寒能力，更与心脏代谢健康密切相关：BAT活性低下者更容易发生肥胖、糖尿病和心血管疾病，成为全球头号死因的重要风险因素。

传统认为年龄、性别和体质指数(BMI)是影响BAT活性的主要因素，但越来越多的证据表明还有更深层的机制在发挥作用。发表在《Trends in Endocrinology & Metabolism》的最新研究揭示了环境温度通过表观遗传编程调控BAT活性的惊人机制，为代谢性疾病的防治提供了全新视角。

研究人员通过多人种队列研究和回顾性分析发现，受孕前环境温度与成年期BAT密度和活性存在定量关系：父亲在精子形成期间暴露于寒冷环境，其后代表现出更高的BAT活性和更好的代谢表型。这种效应具有明显的季节特征——在寒冷季节受孕的个体，其BAT活性显著高于温暖季节受孕者。更重要的是，纽约地区大规模研究显示，秋季出生（对应受孕前经历寒冷冬季）的人群心脏代谢疾病发生率最低，与BAT活性季节模式完美吻合。

关键技术方法包括：1）多中心人群队列的回顾性分析；2）PET/CT扫描定量评估BAT密度与活性；3）精子DNA甲基化组学分析；4）环境温度暴露与临床指标的关联性研究。

寒冷季节编程强化BAT-代谢健康关联

研究表明寒冷环境通过表观遗传机制编程精子DNA甲基化模式，这种编程严格依赖于父系而非母系。当父亲在精子形成期经历寒冷刺激，其精子中与神经系统发育和能量代谢相关的基因呈现特异性低甲基化状态，从而增强后代BAT发育和功能。

BAT活性与代谢健康的内在联系

较高BAT活性与较低BMI和较好代谢指标直接相关，这种保护作用独立于性别和BMI分组。机制上可能通过BAT分泌的蝙蝠因子(batokines)介导器官间通讯，包括BMP8B、NRG4等神经源性因子，这些因子可能以旁分泌方式影响附近组织。

潜在分子机制与信号通路

寒冷可能通过两种途径影响精子表观遗传：一是激活的BAT分泌batokines通过血液循环影响精子发生；二是腹股沟脂肪组织（人类睾丸邻近脂肪 depot）在冷刺激下产生褐色样变，分泌的脂肪因子直接调控精子表观遗传重编程。交感神经系统- BAT轴在这一过程中发挥核心作用。

研究结论表明，父亲受孕前寒冷暴露通过精子表观遗传编程增强后代BAT活性的现象，代表了一种进化保守的适应性机制：确保后代在寒冷季节来临前具备更强的产热能力，提高生存优势。这种跨代遗传模式为代谢性疾病的起源提供了新解释，同时指出孕前父亲环境暴露的重要性。

该研究的重大意义在于：首次在人类中证实父亲受孕前环境温度暴露对后代代谢表型的长期影响；揭示了精子表观遗传作为环境-表现型桥梁的关键作用；为通过干预孕前父亲生活方式预防代谢性疾病提供了理论依据。未来研究需明确寒冷信号的具体分子媒介（BAT衍生因子或其他寒冷相关因子），并探索这些发现向临床干预转化的潜力。