综述：内质网应激作为颞下颌关节骨关节炎的关键枢纽

本综述系统阐述内质网（ER）应激信号网络（包括UPR、ERAD和ER-phagy）在颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）进展中的核心作用，揭示力学刺激与缺氧微环境协同加剧ER应激的机制，并探讨靶向ER调节剂的治疗策略及临床转化挑战。

　　

内质网应激在颞下颌关节骨关节炎中的作用机制

颞下颌关节（TMJ）作为具有纤维软骨覆盖的特殊滑膜关节，其骨关节炎（TMJOA）全球患病率约9.8%，好发于20-40岁人群。TMJOA表现为关节弹响、慢性疼痛和功能障碍，传统疗法仅能缓解症状而无法阻断疾病进展。关节内软骨细胞和滑膜细胞作为高活性分泌细胞，其内质网（ER）稳态常受到下颌运动产生的动态机械负荷和缺氧微环境中炎症介质的挑战。

未折叠蛋白反应（UPR）的核心作用

当错误折叠蛋白在ER内积累时，分子伴侣BiP从三种传感器（IRE1α、ATF6和PERK）解离并激活UPR通路。IRE1α通过XBP1剪接调控软骨细胞凋亡相关基因；ATF6介导ER伴侣蛋白转录以增强折叠能力；PERK-eIF2α-ATF4通路则通过CHOP蛋白促进细胞凋亡。研究表明TMJOA软骨中PERK-p-eIF2α-CHOP通路显著激活，而4-PBA等化学伴侣可通过抑制ER应激减轻软骨破坏。

ER相关降解（ERAD）与ER自噬的调控

ERAD系统通过识别泛素化错误折叠蛋白并经蛋白酶体降解维持稳态。Derlin-1和OS9等蛋白在TMJOA软骨中表达上调，而抑制剂MG132会加剧ER应激。ER-phagy则通过FAM134B等受体蛋白选择性清除ER片段，研究发现FAM134B缺失会导致TMJ软骨中ER肿胀和胶原蛋白异常沉积。

力学刺激与缺氧微环境的协同效应

ER具有感知膜张力的形态可塑性，可在15分钟内从占细胞质30%扩张至97%。周期性流体剪切力（10 dyn/cm²）通过Piezo1/2通道激活UPR，而异常力学负荷（>20 dyn/cm²）则诱发PERK-CHOP介导的细胞凋亡。TMJ缺氧微环境（<2% O₂）通过HIF-1α增强蛋白质合成负荷，与力学刺激形成正反馈循环，共同加剧ER应激。

靶向ER应激的治疗策略

4-PBA、TUDCA等化学伴侣可改善ER折叠能力；小分子抑制剂如ISRIB阻断PERK通路，KIRA6抑制IRE1α激酶活性；天然化合物白藜芦醇通过SIRT1-ATF6轴减轻软骨降解。然而TMJ的解剖特性（无血管纤维软骨、致密滑膜囊）导致系统性给药渗透困难，需开发局部递送系统。物种间病理机制差异（如啮齿类与人类CHOP表达谱不同）和疾病异质性也阻碍临床转化。

结论与展望

ER蛋白稳态代表TMJOA治疗的关键靶轴，但针对TMJ特异病理生物学机制的深入研究仍需加强。开发TMJ靶向递送技术、建立人源化疾病模型、探索多通路协同调控策略，将是推动ER应激调节剂从基础研究向临床转化的重要方向。