综述：ANO6在肿瘤中的多重作用、分子机制及其潜在治疗价值

本综述系统阐述了钙激活离子通道与磷脂扰乱酶ANO6（TMEM16F）在多种癌症中的双重调控作用。文章详细分析了ANO6在胰腺癌、胃癌、胶质瘤等高表达促癌机制（如ERK通路激活），以及在乳腺癌、前列腺癌等中低表达抑癌功能的分子基础，特别探讨了其通过调节磷脂酰丝氨酸（PS）外化、胆固醇转移、免疫细胞浸润（如巨噬细胞极化与T细胞活化）等途径影响肿瘤微环境（TME）的机制，并强调了其作为预后生物标志物和免疫治疗新靶点的潜力。

　　

1. 引言

癌症作为全球重大公共卫生问题，其发病率和死亡率持续上升，亟需新型分子调控因子的深入探索。ANO6（Anoctamin 6，亦称TMEM16F）是钙激活氯通道及磷脂扰乱酶TMEM16家族的关键成员，通过调节磷脂酰丝氨酸（PS）外化、离子通道活性和细胞膜稳定性，在细胞凋亡、凝血、免疫应答及膜修复等生理过程中发挥核心作用。近年研究表明，ANO6在多种恶性肿瘤中表达异常，参与肿瘤增殖、转移及微环境重塑，成为癌症研究的新焦点。

2. ANO6的结构与生物学功能

ANO6基因位于人类12号染色体长臂，编码含910个氨基酸的跨膜蛋白。其蛋白形成二聚体结构，具有10个跨膜结构域和保守钙离子结合位点，通过胞内Ca²⁺激活介导非选择性离子通道功能及磷脂转运活性。结构研究显示，其SCRD区域（短氨基酸重复域）在磷脂转移中起关键作用。功能上，ANO6不仅调控细胞膜脂质不对称性（如PS外化），还参与血小板活化、T细胞信号传导、细胞体积调节及细胞死亡途径（如焦亡和坏死性凋亡），在肾脏等组织中维持离子平衡与钙依赖生理过程。

3. ANO6在临床癌症样本中的表达谱

ANO6的表达具有癌症类型特异性：在胰腺癌、胃癌、胶质瘤和黑色素瘤中高表达，与肿瘤侵袭性、转移能力及不良预后正相关；而在乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌和卵巢癌中低表达，发挥抑癌作用。这种差异反映了ANO6通过Ca²⁺依赖性PS外化介导免疫抑制信号、影响肿瘤微环境（TME）的复杂调控机制。例如，胰腺癌中ANO6通过ERK通路促进转移；乳腺癌中其低表达与肿瘤分期、淋巴结转移及生存率下降显著相关。

4. ANO6在不同癌症发展中的关键调控作用

4.1. 胰腺癌

ANO6高表达并通过ERK信号通路促进转移。研究揭示，胰腺癌细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）形成突触样膜接触，激活ANO6介导的PS外化，启动内吞作用并转移胆固醇至肿瘤细胞，促进生存。抑制ANO6可阻断该过程，抑制肿瘤生长。

4.2. 胃癌

ANO6表达上调促进细胞增殖，其高表达是胃癌总体生存的独立预后因素。

4.3. 黑色素瘤

ANO6过表达与患者预后不良、临床病理特征、肿瘤免疫及异质性密切相关，可作为疾病进展的潜在生物标志物。

4.4. 胶质瘤

ANO6表达显著高于正常组织，通过激活ERK通路促进细胞增殖与侵袭。

4.5. 乳腺癌

ANO6低表达是独立预后预测因子，与铁死亡相关，并通过调控基质通路和巨噬细胞极化影响免疫微环境。

4.6. 前列腺癌

ANO6下调与Gleason评分、淋巴结分期及生存率负相关，且与中性粒细胞标志物MPO水平正相关。

4.7. 宫颈癌

ANO6作为铁死亡相关基因，其高表达与患者生存正相关，且与他莫昔芬耐药性相关。

4.8. 卵巢癌

ANO6下调与不良预后相关，可能成为新型生物标志物。

4.9. 肺癌

ANO6在非小细胞肺癌中下调，其家族成员ANO1的抑制剂可抑制肿瘤生长。

4.10. 胃肠道间质瘤

ANO6低表达抑制细胞增殖并诱导凋亡与铁死亡，可能成为治疗靶点。

5. ANO6在肿瘤免疫微环境中的作用

ANO6与免疫细胞浸润密切相关：其表达与巨噬细胞和T细胞水平呈正相关，提示其可能通过调节免疫细胞招募与极化影响抗肿瘤免疫。ANO6介导的PS外化可增强ADAM10剪切功能，促进CD137脱落并增强T细胞增殖；同时通过P2X7通路调控巨噬细胞功能。此外，ANO6促进血管生成（如通过VE-钙黏蛋白磷酸化及VEGF信号增强），并与CAFs相互作用支持肿瘤生长。这些功能凸显了ANO6作为肿瘤免疫微环境关键调节者的潜力。

6. ANO6作为肿瘤治疗靶点的潜力

ANO6通过调控磷脂代谢、离子通道活性及免疫微环境，成为多种癌症的潜在治疗靶点。其表达水平与肿瘤分子分型、治疗反应及预后显著相关，可作为诊断生物标志物。未来研究需深入探索ANO6在免疫细胞耗竭、炎症信号通路及肿瘤干细胞特性中的作用，并结合现有疗法开发靶向策略，以提升免疫治疗疗效及个性化治疗水平。

7. 结论

ANO6在肿瘤中扮演双重角色，其表达差异与肿瘤微环境异质性、组织特异性调控及表观遗传修饰密切相关。作为钙信号传导、磷脂平衡与免疫调节的核心分子，ANO6在癌症诊断、预后评估及靶向治疗方面展现出广阔前景，未来需进一步阐明其机制并推动临床转化。