综述：动质体寄生虫的表观遗传景观：从组蛋白翻译后修饰到新兴治疗策略

本综述系统探讨了动质体寄生虫（包括利什曼原虫、克氏锥虫和布氏锥虫）中组蛋白变体与翻译后修饰（PTM）的多样性及其功能，详细解析了表观遗传调控机制中写入器（writers）、擦除器（erasers）和读取器（readers）的作用，并综述了针对这些通路的计算机模拟（in silico）、体外（in vitro）和体内（in vivo）治疗策略，为开发抗寄生虫创新疗法提供新视角。

　　

Post-translational modifications of histones

组蛋白在调控动质体寄生虫染色质结构和转录活性中发挥核心作用。这些寄生虫的组蛋白变体（如H2A、H2B、H3、H4）通过氨基酸序列差异改变核小体构象，进而影响基因表达。组蛋白翻译后修饰（PTM）包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等，动态调节染色质浓缩状态。例如，组蛋白H3的乙酰化（H3K9ac、H3K14ac）常与转录激活相关，而甲基化（如H3K4me3、H3K36me3）则参与激活或抑制过程，具体功能因修饰位点和程度而异。在布氏锥虫中，组蛋白修饰调控变异表面糖蛋白（VSG）的表达，通过抗原变异逃逸宿主免疫应答。

Writers and Erasers of histone post-translational modifications

组蛋白PTM的动态平衡由写入器（添加修饰）和擦除器（去除修饰）两类酶协同调控。乙酰转移酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs）分别负责乙酰化的添加与去除，而甲基转移酶（HKMTs）和去甲基化酶（KDMs）调控甲基化修饰。这些酶在动质体寄生虫的转录调控、细胞周期进程和宿主适应中起关键作用。例如，HDACs在利什曼原虫感染过程中调控毒力基因表达；HKMTs在布氏锥虫中参与VSG沉默和切换。部分酶的三维结构已被解析，为靶向药物设计提供基础。

Post-translational modifications readers

组蛋白PTM形成的“组蛋白密码”由读取器蛋白识别，这些蛋白通过特定结构域（如溴结构域、染色质结构域、Tudor结构域）结合特定修饰（如H3K4me3、H3K9ac），进而招募转录因子或染色质重塑复合物，触发染色质凝集或松弛。读取器在动质体寄生虫中调控转录激活、基因沉默和宿主-寄生虫相互作用，但其具体机制仍需进一步探索。

Therapeutics strategies

针对表观遗传通路的治疗策略主要聚焦于开发HDAC抑制剂、HAT抑制剂和溴结构域拮抗剂。计算机模拟筛选、体外活性测试和体内寄生虫感染模型验证显示，部分化合物可显著抑制寄生虫增殖或诱导分化。例如，HDAC抑制剂SAHA和DNFG在克氏锥虫和利什曼原虫模型中表现出抗寄生虫活性；溴结构域抑制剂JQ1干扰布氏锥虫的转录调控。然而，现有化合物仍存在选择性低或毒性高等挑战。

Therapeutic perspectives

动质体寄生虫表观遗传研究为创新疗法开辟了新途径。表观遗传疫苗、基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）和纳米递送系统可能增强治疗的靶向性和有效性。此外，联合用药（如表观遗传药物与现有抗寄生虫药联用）有望克服耐药性。未来需深入解析寄生虫特异性的表观遗传机制，以开发高选择性药物。

Conclusion

动质体寄生虫的表观遗传调控具有物种特异性且高度复杂，尽管组蛋白PTM、变体及相关酶的功能研究已取得进展，但其在多顺反子转录、抗原变异和环境适应中的具体机制仍不明确。靶向表观遗传通路为治疗利什曼病、恰加斯病和睡眠病提供了新思路，但需进一步优化化合物选择性和药效学特性。