甲状腺功能减退症与放射性肺纤维化风险显著相关：一项乳腺癌术后放疗队列研究

本研究探讨了乳腺癌术后接受调强放疗(IMRT)患者中甲状腺功能减退与放射性肺纤维化(RIPF)的关联。通过781例患者回顾性分析发现，甲状腺功能减退使RIPF发生风险增加5.85倍(95%CI: 2.58-13.26)，且该关联独立于年龄、BMI等传统风险因素。研究提示甲状腺功能可能成为RIPF可干预的风险标志，为临床防治提供新思路。

　　

在乳腺癌综合治疗体系中，放射治疗(Radiation Therapy, RT)发挥着不可或缺的作用，然而其引发的放射性肺纤维化(Radiation-Induced Pulmonary Fibrosis, RIPF)却成为困扰临床的棘手难题。这种进行性、不可逆的肺组织瘢痕化改变，不仅影响患者生活质量，严重时甚至可能导致呼吸功能衰竭。尽管医学界已认识到年龄、肺部受照剂量等因素与RIPF发生相关，但仍有相当部分患者即使在接受安全剂量照射后仍出现此并发症，暗示着存在尚未明确的个体易感因素。

近年来，科学家们将目光投向了内分泌系统与肺纤维化的潜在联系。甲状腺激素作为调控线粒体功能和能量代谢的关键分子，在维持肺泡上皮细胞稳态中扮演重要角色。有趣的是，在特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)患者中观察到甲状腺功能异常的发生率显著高于普通人群，且甲状腺功能减退与IPF患者预后不良密切相关。这些发现引发了一个重要科学问题：在接受胸部放疗的乳腺癌患者中，是否同样存在甲状腺功能状态与RIPF风险的关联？为解答这一问题，天津医科大学肿瘤医院的科研团队开展了此项创新性研究。

研究人员采用回顾性队列研究设计，纳入了2020-2021年间接受术后调强放疗(Intensity-Modulated Radiation Therapy, IMRT)的781例乳腺癌患者。通过系统收集患者的临床资料、放疗剂量参数和随访数据，运用多变量Cox回归分析和倾向评分匹配(Propensity Score Matching, PSM)等统计方法，深入探讨了甲状腺功能减退与RIPF发生的关联性。

主要研究发现

基线特征比较

中位随访19个月期间，共228例(29.2%)患者发生RIPF。与未发生RIPF的患者相比，RIPF组患者年龄更大(53.7±10.7 vs 49.2±10.7岁)、BMI更高(25.4±4.3 vs 24.2±3.4)、糖尿病患病率更高(14.9% vs 8.0%)，且接受乳房切除术的比例更高(69.7% vs 49.7%)。特别值得注意的是，RIPF组中甲状腺功能减退患者的比例显著高于非RIPF组(9.2% vs 1.8%)。

甲状腺功能减退与RIPF的关联

单因素分析显示，甲状腺功能减退与RIPF风险显著相关(OR=5.51; 95%CI: 2.55-11.90; P=0.001)。在调整年龄、BMI、糖尿病、吸烟和手术方式等因素后，多因素分析进一步证实了这一关联(OR=5.85; 95%CI: 2.58-13.26; P=0.001)。为消除组间基线不平衡带来的偏倚，研究团队采用PSM法匹配了221对患者，匹配后分析仍显示甲状腺功能减退与RIPF风险显著相关(多因素OR=6.03; 95%CI: 2.69-13.50; P=0.001)。

发生时间与剂量学特征

尽管甲状腺功能减退患者RIPF发生风险更高，但其发生时间与甲状腺功能正常患者相似(中位发生时间均为6个月，P=0.055)。引人注目的是，发生RIPF的甲状腺功能减退患者其肺部受照剂量实际上低于甲状腺功能正常的RIPF患者：患侧肺V5_ipsilateral(42% vs 49%，P=0.001)、V20_ipsilateral(18% vs 22%，P=0.001)和平均剂量(950 cGy vs 1269 cGy，P=0.002)均显著较低。双侧肺的V5_bilateral和V20_bilateral也呈现相同趋势。这一发现强烈提示，甲状腺功能减退患者可能在更低辐射剂量下就触发了肺纤维化进程，表明其对辐射损伤的敏感性增加。

讨论与意义

本研究首次在大型乳腺癌放疗队列中证实了甲状腺功能减退与RIPF风险的独立关联，且这种关联不受传统风险因素和放疗剂量参数的影响。这一发现具有重要的临床意义和科学价值。

从临床实践角度，本研究提示甲状腺功能状态可能作为RIPF的风险预测指标，有助于识别高危患者并实施个体化防治策略。对于合并甲状腺功能减退的乳腺癌患者，临床医生可考虑更加严格的剂量限制标准或更密切的随访监测。同时，研究结果也为探索RIPF的预防策略提供了新方向——甲状腺激素替代治疗或类似物是否能够减轻RIPF风险，值得进一步研究。

从机制研究角度，甲状腺激素与肺纤维化的关联可能通过多种途径实现。甲状腺激素对肺泡上皮细胞线粒体功能具有重要调节作用，而线粒体功能障碍已被证实是肺纤维化的关键环节。研究表明，甲状腺激素可促进线粒体生物合成、增强线粒体生物能量学，并减轻线粒体介导的肺泡上皮细胞凋亡。此外，甲状腺激素还可能通过调节TGF-β/Smad信号通路、影响M2型巨噬细胞极化以及改变细胞外基质沉积等机制参与纤维化进程。

值得注意的是，本研究还对比了RTOG和ESTRO两种靶区勾画指南的差异，发现ESTRO解剖学为基础的勾画方法可能较RTOG传统 field-based方法更好地保护肺组织和心脏，这一发现对优化临床放疗实践具有指导价值。

研究局限与展望

本研究也存在若干局限性。首先，回顾性设计不可避免存在信息偏倚，特别是甲状腺功能状态仅通过替代治疗使用情况判断，缺乏甲状腺激素水平的直接测量数据。未来研究应纳入甲状腺功能实验室指标，区分显性和亚临床甲状腺功能减退的不同影响。其次，研究中包含部分甲状腺癌患者，其甲状腺功能异常可能与癌症本身或治疗相关，增加了结果的复杂性。最后，样本量和随访时间有限，需要更大规模、更长随访期的前瞻性研究验证当前发现。

总之，本研究首次证实了甲状腺功能减退与乳腺癌术后放疗患者RIPF风险增加独立相关，为理解RIPF发病机制和开发防治策略提供了新视角。未来研究应深入探索甲状腺激素在肺纤维化中的具体作用机制，并评估甲状腺功能干预对RIPF预防和治疗的潜在价值。