综述：利用癌症的代谢脆弱性：从机制到治疗机会

本综述系统提出“机制-策略-转化”框架，聚焦代谢脆弱性的两大核心机制——代谢不灵活性（Metabolic Inflexibility）与合成致死（Synthetic Lethality），深入解析肿瘤依赖的关键代谢通路（如糖代谢）、表观调控（如乳酸化修饰/lactylation）及多层应激防御机制（包括自噬/氧化还原稳态/抗铁死亡/铜死亡），揭示其内在脆弱性；强调肿瘤微环境（TME）中神经-免疫-代谢三方互作，并探讨微生物群作用；总结具临床转化潜力的新兴靶点与组合疗法、饮食干预等策略，为精准抗癌提供新方向。

　　

代谢脆弱性的核心机制

肿瘤细胞通过代谢重编程（Metabolic Reprogramming）适应恶劣微环境并抵抗治疗，这一过程同时暴露了其代谢脆弱性。代谢不灵活性与合成致死性是两大核心机制。代谢不灵活性限制了肿瘤细胞在微环境波动下灵活转换能量获取途径的能力，迫使它们在应激状态下高度依赖特定的关键代谢通路或酶，从而形成可靶向的“阿喀琉斯之踵”。合成致死性则通过同时靶向两个基因或通路，选择性杀死肿瘤细胞而 sparing 正常细胞。

关键代谢通路与调控机制

肿瘤细胞依赖多种代谢通路，其中最典型的是瓦博格效应（Warburg Effect），即即使在有氧条件下也优先进行糖酵解（Glycolysis）产生乳酸。此外，脂质代谢异常、氨基酸代谢重塑（如谷氨酰胺解，Glutaminolysis）以及核苷酸合成增强也是重要特征。表观遗传调控，如组蛋白乳酸化修饰（Lactylation），直接链接代谢与基因表达，影响肿瘤进展。新兴的细胞死亡方式，如铁死亡（Ferroptosis，一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式）、铜死亡（Cuproptosis，铜离子诱导的细胞死亡）和双硫死亡（Disulfidptosis），其调控机制与代谢过程紧密交织，揭示了新的脆弱节点。肿瘤细胞还演化出多层应激防御机制，包括自噬（Autophagy）、维持氧化还原（Redox）稳态、抗铁死亡和抗铜死亡能力，以应对代谢压力和治疗攻击。

肿瘤微环境（TME）中的三方互作

肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，其中神经、免疫和代谢成分之间存在深入的三方串扰（Crosstalk）。神经信号（如神经递质）可以调节免疫细胞功能和肿瘤细胞代谢。免疫代谢重编程（Immunometabolic Reprogramming）决定了免疫细胞（如T细胞）的活化、功能和抗肿瘤效能，而肿瘤细胞的代谢产物（如乳酸）又能抑制免疫反应，形成免疫抑制性TME。此外，瘤内微生物群（Intratumoral Microbiota）也被发现能通过代谢产物影响局部免疫和肿瘤进展。

靶向治疗策略

基于上述机制，靶向肿瘤代谢脆弱性的策略呈现出多维度特点。针对核心代谢通路关键节点的抑制剂（如糖酵解、谷氨酰胺代谢抑制剂）是直接策略。调控上游信号通路（如致癌信号通路）或表观遗传修饰酶也能间接影响代谢。利用合成致死原理开发联合疗法（如PARP抑制剂）已取得临床成功。诱导新型细胞死亡（如铁死亡、铜死亡）是极具前景的方向。此外，联合常规化疗、放疗或免疫治疗可以克服耐药性。饮食干预（如限制特定氨基酸或生酮饮食）通过改变全身代谢状态来抑制肿瘤生长，也显示出潜力。

临床转化挑战与未来方向

尽管前景广阔，但靶向代谢的临床转化面临诸多挑战。肿瘤代谢异质性（Metabolic Heterogeneity）是主要障碍，不同患者、甚至同一肿瘤内的不同细胞其代谢依赖可能不同。TME中非恶性细胞（如成纤维细胞、免疫细胞）提供的代谢补偿（Metabolic Compensation）可能帮助肿瘤细胞逃逸治疗。药物的潜在正常组织毒性以及缺乏可靠的生物标志物（Biomarker）来指导精准治疗也限制了发展。

未来研究需要整合单细胞多组学（Single-cell Multi-omics）和空间代谢组学（Spatial Metabolomics）技术来解析异质性。人工智能（AI）驱动的模型（如DeepMeta）有助于挖掘复杂数据、预测治疗反应和识别脆弱性网络。深入探索新型细胞死亡与代谢的联系将为治疗提供新思路。多学科方法的深度融合以及AI驱动的多组学分析正为癌症治疗带来变革性前景。