MRC2表达调控急性髓系白血病干细胞代谢机制及其功能研究

本研究发现甘露糖受体C型2（MRC2）可作为急性髓系白血病（AML）中白血病干细胞（LSC）的新型功能性表面标志物。通过原代患者样本验证，MRC2+细胞群体表现出更强的克隆形成能力、干细胞转录特征及体内致白血病能力。机制上MRC2介导胶原蛋白摄取并增强糖酵解代谢，为LSC靶向治疗提供了新视角。

　　

Highlight

MRC2表达可区分急性髓系白血病（AML）中的白血病干细胞（LSC）与非LSC群体。通过原代患者样本验证发现，MRC2⁺细胞具有显著增强的体外克隆形成能力、干细胞特性相关转录组特征，以及在小鼠异种移植模型中更强的致白血病能力。进一步研究表明MRC2在AML细胞中具有功能性作用，能介导胶原蛋白的高效摄取，从而支持其糖酵解代谢活动。这些发现凸显了功能性表面标志物在识别LSC及解析其独特生物学特性方面的重要价值。

Introduction

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液肿瘤，即使采用新型治疗方案仍具有高死亡率¹。当造血干细胞（HSC）或造血干祖细胞（HSPC）获得关键突变并转化为白血病干细胞（LSC）时，AML即发生发展¹。LSC具有增强的自我更新能力、化疗耐药性以及逃避免疫细胞杀伤的能力^2,3。由于LSC不仅介导疾病发生，还导致复发，彻底清除LSC是治愈AML的关键。

基于流式细胞术的方法可区分LSC与非LSC，从而深入探索其生物学特性。干细胞标志物如CD34、GPR56或CD123可标记LSC，而成熟标志物如CD38和NKG2DL则用于阴性筛选^4,5,6,7。然而，由于遗传背景或LSC细胞起源的不同，患者间及患者内部存在显著的LSC异质性⁵。因此，需要进一步鉴定能富集LSC的表面标志物，更重要的是寻找能揭示LSC功能特性的表面标志物。

甘露糖受体C型2（MRC2）被多种细胞用于结合、降解和内化细胞外基质（ECM）中的胶原蛋白^8,9,10,11。MRC2表达在多种癌症类型中具有重要预后价值，其表达升高与前列腺癌¹²、头颈癌¹³、肝细胞癌¹⁴、乳腺癌¹⁵和胶质母细胞瘤¹⁶的不良预后相关。MRC2表达曾在AML细胞系中被报道¹⁷，并发现其在DNMT3A突变AML中升高¹⁸，但据我们所知，目前尚无关于MRC2在原发性AML样本中表达与功能及其在LSC与非LSC区室中作用的数据。

本报告中，我们发现MRC2优先表达于LSC，使其能够摄取胶原蛋白并增强糖酵解活性。这种MRC2介导的LSC与非LSC群体之间的代谢差异可为未来治疗靶向策略提供信息。

Discussion

LSC在AML发生和复发中的作用已被广泛证实。然而，在不同患者群体中特异性识别LSC的机制仍不明确。本研究中，我们发现了AML LSC中一个独特的代谢回路，使其能够利用胶原蛋白作为替代碳源来支持糖酵解。这一发现始于我们在多样化AML患者群体中鉴定出MRC2表达升高，并证明其可用于富集LSC。