循环金属、白细胞miRNA与心血管效应：炎症和免疫相关通路的潜在作用

本研究探讨了金属暴露通过调控白细胞miRNA影响心血管健康的新机制。研究人员通过横断面分析发现20种金属相关miRNA与血压、心率变异性和动脉僵硬度显著相关，并鉴定出691条炎症/免疫相关通路可能介导上述关联。研究首次揭示了miRNA-27a-5p通过调控B-1a B细胞分化和急性炎症反应通路影响心血管指标的潜在机制，为金属暴露致心血管损害的分子机制提供了新见解。

　　

在当今社会，心血管疾病（CVD）已成为全球范围内的主要死亡原因。人类通过营养、环境和职业接触等多种途径持续暴露于金属元素，即使是相对低水平的金属暴露也可能引发心血管系统的病理生理变化，增加心血管疾病和死亡的风险。既往研究表明，砷、铅和镉等金属可诱导氧化应激和炎症反应，损害内皮功能，破坏血压调节，诱发动脉粥样硬化。甚至铜等必需金属在较高浓度下也能通过诱导炎症反应导致心脏毒性。然而，金属暴露引起心血管效应的潜在分子机制仍不清楚。

微小RNA（miRNA）是一类长度在18-25个核苷酸之间的短链RNA分子，主要通过 destabilizing 信使RNA（mRNA）来调控基因表达。近年研究发现，免疫细胞来源的某些miRNA能够促进心血管炎症，而另一些miRNA（特别是调节性T细胞中的miRNA）则是免疫稳态的关键调节因子，能够减轻自身免疫损伤和心血管疾病进展。值得注意的是，这些miRNA也被发现在炎症和免疫失调中发挥重要调控作用，而这两个过程正是心血管疾病发生发展中的关键病理生理变化。

为了深入探究金属暴露通过miRNA影响心血管健康的机制，研究人员在《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》上发表了最新研究成果。该研究基于160名中国成年人的横断面调查，旨在探讨金属相关白细胞miRNA与10个心血管指标（包括血压、心率变异性和动脉僵硬度指标）之间的关联，并进一步探索炎症和免疫相关通路是否介导了这些关联。

研究人员采用了几项关键技术方法：通过RNA测序技术定量检测白细胞miRNA和mRNA表达；使用自动示波设备测量血压，采用心电图仪测量心率变异性（HRV），并通过脉搏波速度测量仪评估臂踝脉搏波速度（baPWV）作为动脉僵硬度的指标；利用单样本基因集富集分析（ssGSEA）构建炎症和免疫相关通路；采用线性回归模型分析miRNA与心血管指标及通路之间的关联，并通过中介分析探讨通路的介导作用。研究样本来自中国湖北十堰的当地社区，参与者年龄在61.3-85.5岁之间，过去两周内无急性感染，且无确诊的肿瘤或心血管疾病。

研究结果揭示了多个重要发现：

在基本特征方面，研究参与者中49.4%为男性，14.4%为当前吸烟者，31.3%为当前饮酒者。平均年龄为42.0岁，血压、HRV和baPWV指标均处于正常范围内。

在金属相关miRNA与心血管指标的关联方面，研究发现55种金属相关miRNA中，3种miRNA与血压指标显著相关，3种miRNA与HRV指标相关，14种miRNA与动脉僵硬度相关。特别值得注意的是，一种镍相关的miRNA——miR-27a-5p，同时与血压和动脉僵硬度指标呈正相关。

在金属相关miRNA与炎症和免疫相关通路的关联方面，研究发现在20种金属相关miRNA与691条通路之间存在显著关联，其中包括54条炎症通路和665条免疫相关通路。miR-30c-1-3p、miR-5100和miR-1255b-5p显示了最多数量的相关通路。

在可能被miRNA调控的通路与心血管指标的关联方面，研究发现46条通路与至少一种心血管指标显著相关。其中14条通路与血压相关，28条通路与HRV相关，4条通路与baPWV相关。

在通路介导miRNA与心血管指标关联方面，研究发现7条通路可能介导金属相关miRNA与心血管指标之间的关联。特别值得注意的是，两条通路（B-1a B细胞分化和参与急性炎症反应的血浆蛋白激活）可能分别介导miR-27a-5p与血压和动脉僵硬度的正相关。

研究讨论部分指出，这是在一般健康人群中首次发现金属相关白细胞miRNA与心血管效应之间的新颖关联，并利用mRNA测序数据探索了涉及的通路。该研究提供了对金属暴露组、miRNA谱和多种心血管指标的全面表征，揭示了假设的生物学机制，并推动了该领域的机制理解。

特别值得关注的是镍相关的miR-27a-5p，它同时与血压和动脉僵硬度指标呈正相关。研究表明，miR-27a-5p可能通过靶向CX3CR1和钙敏感受体（CaSR）等关键基因来调控炎症通路。CX3CR1是重要的跨膜蛋白，调节白细胞迁移和粘附，并介导动脉粥样硬化炎症。CaSR是除钙离子外二价和三价阳离子的共享受体，被发现有助于多种具有炎症成分的心血管病理，如血管钙化、动脉粥样硬化和高血压。

从临床意义来看，金属相关miRNA与心血管指标之间的关联效应大小可能具有临床相关性。例如，miR-27a-5p每增加一个标准差（SD），与舒张压（DBP）增加3.25 mmHg和平均动脉压（MAP）增加3.22 mmHg相关。同样，miR-101-3p和miR-10399-5p（与镍相关）每SD增加与baPWV增加5.1%相关，这可能反映了早期血管硬化，因为既往研究表明baPWV仅增加1 m/s就与心血管事件风险增加约15%相关。

研究的创新点在于首次全面研究了金属相关miRNA、炎症和免疫相关通路与心血管效应之间的关联，为理解金属暴露引起心血管损害的分子机制提供了新的视角。基于这些发现，未来研究应该验证并充分阐明白细胞miRNA在金属相关心血管效应中的作用，为预防和治疗金属暴露引起的心血管疾病提供新的靶点和策略。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，为了能够评估广泛的组学数据（miRNA组和转录组）、暴露（金属）和结局（心血管效应），研究采用了严格的选择标准，导致样本量较小，且参与者入组时一般健康状况良好，因此研究结果的普适性可能有限。其次，由于样本量小和预期效应弱，研究使用了名义P值进行统计检验，因此研究发现仅为探索性的，应谨慎解释。第三，由于横断面设计，研究无法确定miRNA、通路和心血管变化的时间顺序。第四，金属水平为单次测量，可能随时间变化，不能完全捕捉长期的累积暴露。第五，样本量限制了研究检查重要亚组（如性别和饮食模式）之间潜在差异的能力。此外，由于研究的观察性性质，诸如富集通路和mRNA靶点等结果应谨慎解释，并需要在未来的体内和体外实验中验证。最后，研究未评估其他心血管效应指标，如内皮功能和心脏功能，这些指标可能为了解金属相关miRNA在心血管健康中的完整谱系提供有价值的见解。

尽管存在这些局限性，这项研究为我们理解金属暴露如何通过表观遗传调控机制影响心血管健康提供了重要线索。特别是miR-27a-5p的发现，为开发针对金属引起心血管损害的预防和治疗策略提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。未来的研究应该在此基础上，通过更大样本的队列研究和实验验证，进一步阐明这些关联的因果关系和分子机制，为保护金属暴露人群的心血管健康提供科学依据。