综述：睡眠时间、日间小睡、睡眠障碍与缺血性心脏病因果关系的孟德尔随机化研究的系统综述和荟萃分析

本综述通过系统评价和荟萃分析整合了13项孟德尔随机化（MR）研究，证实短睡眠时间（≤6h，OR=1.22）、日间小睡（OR=1.63）及睡眠障碍（OR=1.44）会显著增加缺血性心脏病（IHD）风险，而延长睡眠时间具有保护作用（OR=0.77）。研究强调了睡眠健康对心血管疾病（CVD）预防的重要性，并为睡眠干预策略提供了遗传学证据支持。

　　

引言

缺血性心脏病（IHD）是全球范围内致残和致死的主要原因之一，其病理生理过程涉及心肌能量状态与冠状动脉血流的失衡。近年来，睡眠健康被美国心脏协会（AHA）列为心血管健康的核心指标（"Life’s Essential 8"），凸显了睡眠与心血管疾病的密切关联。睡眠在维持身心健康的进程中扮演着关键角色，高质量睡眠对心血管健康具有促进作用。既往研究提示失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等睡眠问题与心血管疾病存在潜在因果关系，而日间小睡频率较高也可能增加不良心血管事件风险。

孟德尔随机化（MR）方法通过遗传工具变量模拟随机对照试验，能够有效规避混杂因素和反向因果的干扰，近年来在观察性研究中被广泛用于因果推断。然而，现有MR研究质量参差不齐，且缺乏针对睡眠与IHD关系的系统性综述。本研究首次对相关MR研究进行质量评价与荟萃分析，旨在综合评估睡眠模式与IHD之间的因果关系。

方法

文献检索与筛选

系统检索PubMed、Embase和Web of Science数据库，自建库至2024年9月9日发表的相关MR研究。检索策略结合“心血管疾病”和“孟德尔随机化”等主题词。初步筛选后去除重复文献，由两名研究者独立评估文献标题、摘要及全文，依据预定的纳入与排除标准确定最终研究。

纳入标准包括：使用MR方法探讨睡眠与IHD因果关系的原始研究，IHD定义基于ICD-10和ICD-11标准；排除无法提供逆方差加权（IVW）模型计算的比值比（OR）及95%置信区间（95% CI）的研究，以及案例报告、综述、会议摘要等非原始研究。

数据提取与质量评价

提取内容包括第一作者、发表年份、国家、MR设计类型（单样本或两样本）、单核苷酸多态性（SNPs）数量、样本量、暴露与结局变量、敏感性分析情况及主要结果。使用STROBE-MR指南进行质量评估，该指南包含20个核心条目，涵盖标题与摘要、研究背景、统计方法、软件与预注册、敏感性分析等方面。每项评分0–1分，总分转换为百分比后划分为高质量（>85%）、中等质量（75–85%）和低质量（<75%）。

统计分析

使用Stata 15软件进行荟萃分析，计算睡眠相关暴露与IHD的合并OR及95% CI。采用Q检验和I2统计量评估异质性，若P < 0.1或I2 > 50%则认为存在显著异质性，使用随机效应模型进行合并分析。

结果

文献筛选与基本特征

初检共获得2409篇文献，去除重复后剩余1935篇，最终纳入13篇MR研究。其中9项为两样本MR设计，2项为单样本MR，2项同时包含单样本和两样本分析。这些研究主要评估睡眠时间、日间小睡和睡眠障碍（如失眠、睡眠呼吸暂停、打鼾等）与IHD的因果关系，所用SNPs数量介于5至267之间。

质量评估

质量评分介于46.4%至89.3%之间，4篇研究为高质量，1篇为低质量。绝大多数研究在标题与摘要中明确提及MR方法，并对研究背景与局限性进行了详细阐述，但在统计方法、数据描述和敏感性分析方面评分普遍较低。

睡眠时间与IHD的因果关系

荟萃分析显示，短睡眠时间（≤6h）与IHD风险呈正相关（OR = 1.22，95% CI: 1.16–1.28，P < 0.001，I2 = 46.7%），而睡眠时间延长则具有保护作用（OR = 0.77，95% CI: 0.71–0.83，P < 0.001，I2 = 0.0%）。然而，长睡眠时间（≥9h）与IHD之间未发现显著因果关系。

日间小睡与IHD的因果关系

日间小睡显著增加IHD风险（OR = 1.63，95% CI: 1.26–2.12，P < 0.001，I2 = 0.0%），该关联在调整肥胖、睡眠呼吸暂停等混杂因素后仍然成立。

睡眠障碍与IHD的因果关系

睡眠障碍（包括失眠、发作性睡病、睡眠呼吸暂停和打鼾）与IHD风险显著正相关（OR = 1.44，95% CI: 1.29–1.60，P < 0.001）。亚组分析发现，失眠是导致异质性的主要来源，可能源于不同研究对失眠的定义不一致。

讨论

睡眠时间与IHD：机制与临床意义

短睡眠时间通过多种途径增加IHD风险，其中肥胖可能是重要中介因素。基因组学分析显示短睡眠时间与冠状动脉疾病及肥胖正相关，临床研究也证实睡眠时间与肥胖独立相关，而肥胖又与IHD发生密切相关。此外，睡眠质量在睡眠时间与健康结局之间起中介作用，盲目延长睡眠时间并不一定带来保护效应，提示存在阈值效应——仅基线睡眠时间较短（如<6h）的人群可能从延长睡眠中获益。

日间小睡与IHD：炎症与睡眠质量的作用

日间小睡频率与炎症水平升高相关，后者促进动脉粥样硬化发展并加速冠脉斑块破裂。同时，长时间日间小睡会降低夜间睡眠效率，从而影响整体睡眠质量。值得注意的是，对于夜间睡眠≤6h的人群，短时间日间小睡并未增加心血管事件风险，说明需综合考虑小睡对夜间睡眠的影响。

睡眠障碍与IHD：从失眠到呼吸暂停

失眠可能通过下丘脑-垂体轴紊乱、自主神经功能异常、交感神经激活和动脉粥样硬化等机制增加CVD风险。睡眠呼吸暂停（如OSA）则在睡眠过程中增加心脏负荷，引发炎症与氧化应激，进而提高CVD发生风险。中介分析显示，脂质因子是严重睡眠呼吸暂停与冠心病之间最重要的中介变量。其他睡眠障碍如不宁腿综合征（RLS）也与CVD相关，但相关MR研究仍较为缺乏。

研究局限与未来方向

本研究存在若干局限：多数纳入研究基于欧洲人群，结论外推性受限；部分研究队列存在重叠，可能影响荟萃分析效力；失眠相关结果异质性较高，需谨慎解读；未能按年龄、性别等进行亚组分析。未来研究应结合睡眠时间、失眠、打鼾、日间嗜睡等多参数构建睡眠质量综合评价体系，并开展随机对照试验验证睡眠优化策略的临床效果。同时，应加强机制研究并拓展非欧洲人群的MR分析，以全面揭示睡眠对IHD的影响。

结论

当前证据表明，短睡眠时间、频繁日间小睡和睡眠障碍会增加IHD风险，而在正常范围内增加睡眠时间则具有保护作用。然而，长睡眠时间与IHD之间未见明确因果关系。未来需进一步关注睡眠健康在IHD预防与管理中的重要作用，为临床提供基于遗传学证据的睡眠干预策略。