灵长类动物眼球辐辏与调节的神经控制机制及其在三维视觉中的关键作用

本综述系统阐述了灵长类（包括人类）眼球辐辏（vergence）与调节（accommodation）的神经控制机制，重点探讨了感觉运动转换模型、与扫视运动的交互作用、正常发育过程及其异常导致的疾病后果（如斜视和弱视）。文章详细解析了从动眼神经元、即刻前运动环路到小脑及皮层区域的多层次神经基质，并强调了三维视觉中双眼协调的关键性，对理解人类立体视觉障碍的神经基础具有重要价值。

　　

引言：三维视觉世界中的辐辏与调节机制

灵长类动物（包括人类）的前向双眼进化出高敏锐度的双眼视觉，以实现高分辨率立体视觉（stereopsis）。这种视觉依赖于感官融合（sensory fusion），且仅发生在视野单像区（horopter）周围的有限范围——即帕努姆融合区（Panum's fusional area）。实现高敏锐度双眼视觉的关键特征包括：灵长类眼球中具有高视觉敏锐度区域——中央凹（fovea）；动眼系统能够引导每只眼睛的中央凹注视感兴趣目标，并在目标移动时维持固定。在额平面，扫视（saccades）和平滑追踪眼动分别完成这些任务。然而，由于我们生活在三维世界中，需要通过精确的辐辏眼动（vergence）来注视不同距离的物体，从而允许感官融合和立体视觉的发生。

辐辏眼动的主要驱动因素是双眼图像之间的视网膜视差（binocular disparity）。如果感兴趣目标超出立体视觉范围（即超出帕努姆融合区），初始的辐辏眼动将指向一个呈现双影（diplopic）的目标，即由不需要双眼对应的粗略视网膜视差信号驱动，可能反映二阶立体视觉。一旦辐辏眼动将目标图像的视网膜视差充分减小，由一阶立体视觉驱动的运动融合（motor fusion）便可发生。此外，由于模糊（blur）会降低图像质量，不同距离目标的视网膜图像必须精确聚焦在视网膜上以实现高视觉敏锐度。这通过自主性（主要是副交感神经）改变每只眼睛晶状体的屈光力——称为 ocular accommodation（调节）——来实现。在近注视时，瞳孔也会收缩，以增加景深。集合（convergence）、晶状体调节增加和瞳孔收缩共同称为近三联征或近反应（near response）。除了自主性辐辏眼动，还有超短潜伏期的反射性辐辏眼动，由宽场模式的视差阶跃引发，用于纠正眼位偏差，尤其是在扫视之后。

辐辏与调节的模型

辐辏和调节的两个主要感觉驱动分别是双眼视差和离焦模糊。然而，迫近线索（looming cues）以及鼻枕侧平移（当受试者在近注视时头部向前或向后移动）也能驱动这些眼动。辐辏和调节系统是交叉耦合的，如Westheimer（1963）首次描述的现代形式。一个简单的交叉耦合模型展示了 underlying 感觉运动组件，基于早期模型。该模型中使用了快速局部反馈，与最近提出的调节预测控制模型有一些相似之处。

当我们将注视转移到不同距离的新目标时，离焦模糊和双眼视差输入不再为零。两个中央控制器被激活，产生适当的动态调节和辐辏信号，以将我们的视线转移到新物体。当新兴趣目标的双眼视差和离焦模糊达到零时，辐辏和调节反应结束。在人类中，视觉回路延迟——改变的反应与视觉变化发生之间的时间——是缓慢的（辐辏为150-200毫秒，调节约为350毫秒）。为了快速监测反应进展，辐辏和调节系统还采用内部反馈机制，这些机制是非视觉的，因此操作时的回路延迟要短得多。这些反馈系统使用运动指令的神经副本（corollary discharge）作为辐辏和调节的间接实时估计。与所有其他动眼子系统一样，到达运动神经元的辐辏和调节指令由（a）动态神经信号（速度脉冲，velocity pulses）和（b）持续神经信号（位置阶跃，position steps）组成。动态信号需要克服眼眶组织的粘弹性和惯性成分的阻尼效应，而持续信号需要尽管有弹性恢复力，仍能在新位置维持辐辏和调节。

双眼眼动控制模型

历史上，两位人物为关于眼睛如何在三维空间中对准目标的讨论奠定了基础。Hering [2012 (1868)] 提出的一个模型表明，该系统是双眼的，通过将（a）共轭眼动信号（每只眼睛向相同方向移动相同量）与（b）辐辏信号（眼睛以相同量向相反方向移动）相加来工作。von Helmholtz (1867) 提出了一个替代模型，他认为眼睛是单眼控制的，每只眼睛独立指向目标在空间中的位置。他进一步假设，两只眼睛在纯共轭和辐辏运动中的明显耦合只是一种习得的运动协调。Hering 和 Helmholtz 模型都早于我们对灵长类双眼眼动控制的底层解剖和生理学的详细了解，但它们对当前模型的发展仍然具有影响力。

我们目前的知识如下：水平扫视眼动是由脑桥旁正中网状结构（PPRF）中的兴奋性爆发神经元驱动的，这些神经元单突触地投射到同侧外展神经核（abducens nucleus）。这些兴奋性爆发神经元向外直肌运动神经元（LRMNs）提供动态神经信号，这些信号是产生克服眼眶组织粘弹性和惯性成分阻尼效应所需的瞬态肌肉力所必需的。此外，兴奋性爆发神经元将相同的信号发送到外展神经核间神经元（AINs），这些神经元通过内侧纵束（MLF）投射到对侧内直肌运动神经元（MRMNs）。此外，主要位于舌下神经前置核（nPH）的细胞形成一个神经网络，将兴奋性爆发神经元的瞬态神经信号整合成持续神经信号，发送给LRMNs，这些信号是产生克服弹性恢复力维持眼位所需的强直肌肉力所必需的。nPH神经元也将这种强直（眼位）信号发送给AINs。因此，通过MLF从AINs到对侧MRMNs的投射有效地将对侧内直肌的神经支配与同侧外直肌的动态和强直神经支配耦合起来。实际上，这条通路同样地耦合所有水平共轭眼动。

临床研究和非人灵长类（NHPs）的实验研究为这种共轭眼动中的耦合行为提供了进一步证据。在人类中，核间性眼肌麻痹（internuclear ophthalmoplegia）表现为眼睛无法向内移动超过中线。它被认为是由于上升的MLF受损，中断了从AINs到MRMNs的动态和强直信号。在NHPs中，MLF的病变导致类似的眼睛无法向内移动超过中线，MLF的可逆性利多卡因阻断也是如此。

重要的是，虽然从AINs到对侧MRMNs的投射为共轭眼动提供了适当的信号，但在眼睛会聚时情况并非如此。相反，LRMNs降低其活动以部分放松外直肌，AINs的行为类似。因此，在会聚期间，从AINs到对侧MRMNs的兴奋性驱动净减少，我们现在知道所需的会聚信号是由动眼神经核附近的辐辏区域细胞提供给MRMNs的。这一结论得到了人类临床研究和NHPs实验研究的进一步支持。具体来说，包括人类在内的灵长类动物，在单侧核间性眼肌麻痹的情况下，仍然能够在辐辏眼动期间使眼睛向内移动超过中线。实际上，在缺乏AIN-to-MRMN连接的情况下，MLF的可逆性利多卡因阻断导致向MRMNs的会聚驱动增加。

大多数上述证据支持Hering的双眼控制模型。然而，在NHPs中有神经生理学发现，其中报道了具有单眼调谐的兴奋性爆发神经元，这为Helmholtz假说提供了一些证据。具体来说，这种单眼活动模式在导致结合扫视-辐辏眼动的分离性扫视（disjunctive saccades）中观察到，并且表现出比平滑对称辐辏眼动产生的辐辏速度高得多的速度。这些结果导致King及其同事（例如，King & Zhou 2000）提出了一个源自Helmholtz模型的双眼协调替代模型，并包含了单眼扫视指令。

辐辏与调节的发育、斜视和弱视

在正常情况下，人类视觉系统在出生后的头4-5年迅速发展，并在大约另外8-12年中较慢发展。正常的双眼视觉发育需要正常的中央凹发育，并伴有（a）一个有效的辐辏系统，以最小化视网膜视差，从而允许融合性辐辏和立体视觉正常发育，以及（b）一个有效的调节系统以减少视网膜图像的模糊。动眼系统与视觉在正常视觉发育过程中的协同关系最近已被综述，因此我们在此仅提供简要概述。

在正常视网膜发育过程中，中央凹凹坑在妊娠25周时出现，并在出生后约15个月达到成熟。随后，视锥细胞继续向中央迁移，并变长和变窄，直到大约4岁。因此，中央凹发育在4岁时几乎完成，尽管它在至少另外4-6年中缓慢进展。相应地，单眼敏锐度从1个月时的约1周期/度提高到18个月时的8周期/度，在4岁时达到25周期/度。对比敏感度同样以指数衰减的速度发展，直到5岁时，比成人低0.3 log₁₀单位。

年仅5周的婴儿可以对呈现为宽场动态随机噪声刺激的±2°视网膜视差的0.1 Hz正弦波变化产生辐辏反应。相比之下，精细立体视觉直到3-6个月大时才出现；它在5岁时相对发达，但持续成熟到青少年时期。调节也在出生后迅速发展。许多年仅4周的婴儿可以适当地调节从1到4屈光度（diopters，D）的目标。

在2%到4%的人口中，双眼视觉没有正常发育。这通常是由于斜视（strabismus），即两只眼睛的错位，可能由远视（hyperopia）、屈光参差（anisometropia，两只眼睛屈光力不对称）、单侧白内障、眼外肌（EOM）无力或中枢神经系统异常（如高调节性辐辏增益或会聚不足）引起。在这些条件下，适当的双眼视差信号缺失。由于斜视患者无法正常对齐眼睛，他们持续或间歇性地抑制来自一只眼睛的视觉信息，在眼睛之间切换，以最小化复视，并仅将一只眼睛对准目标。结果，他们未能发展出正常的立体视觉。持续抑制来自一只眼睛视觉信息的个体将在患眼发展出弱视（amblyopia），伴有视力降低和对比敏感度降低。了解控制正常辐辏和调节的神经机制可能揭示那些在发育过程中可能出错并导致斜视和弱视的神经机制，并补充在斜视实验模型中已贡献重要见解的研究。

已知通路概述

已知通路支持灵长类动物的辐辏和晶状体调节，如下所述。自愿改变辐辏角的指令在额眼区（FEF）中产生， presumably 通过它们与顶叶眼区和颞中区（MST）中处理与视网膜视差、模糊和迫近相关的感觉信号的神经元的相互作用，这些信号可用于确定目标与观察者的距离。FEF直接投射到包含前运动神经元的区域：动眼上区（SOA）和中脑中央网状结构（cMRF）。信号也由FEF和MST发送到脑桥被盖网状核（NRTP）和背外侧脑桥核（DLPN）中的前小脑神经元。这些脑桥中继核然后将信号发送到小脑蚓部和小脑半球，以及小脑深部核：后中间核和顶核。来自蚓部和半球的抑制性输出调节从后中间核和顶核发送到SOA和cMRF的辐辏和调节信号。SOA和cMRF中的强直、爆发-强直和爆发前运动神经元包括近反应和远反应群体，它们供应动眼神经核中的MRMNs和外展神经核中的外展运动神经元。它们还供应前动眼神经魏斯法尔核（EWpg）中的晶状体和瞳孔控制运动神经元。

控制辐辏的动眼神经元和动眼装置

每只眼睛有六条眼外肌（EOMs）负责旋转眼球以引导其视线。主要负责水平辐辏角变化的两条EOMs，内直肌和外直肌，在共轭眼动期间以激动剂/拮抗剂关系对眼球施加张力。EOM纤维要么是单次神经支配的，抽搐纤维（SIFs），要么是多次神经支配的，非抽搐或慢抽搐纤维（MIFs）。鉴于它们不同的收缩速度，有人提出SIFs更适合高速扫视眼动，而MIFs更适合辐辏眼动和注视保持。然而，Pastor及其同事最近在猫中的报告表明，内直肌和外直肌的SIF和MIF运动神经元在注视、扫视、前庭-眼反射和会聚眼动期间都活跃，尽管它们表现出不同的放电特性，但没有一类运动神经元特定于某种眼动类型。EOMs也由两个解剖学和力学上不同的层组成——一个内部全球层，插入到眼球上，和一个外部眶层，插入到作为EOM滑车的结缔组织上。EOMs加上它们的滑车和相关组织称为动眼装置（oculomotor plant），其中EOMs和滑车的机械相互作用似乎简化了编码给定眼位所需的神经计算。例如，在共轭眼动期间，三个潜在的自由度（水平、垂直和扭转）被发现通过动眼装置的作用有效地减少到二维平面（Listing平面）。然而，对于会聚，这种关系发生变化，Listing平面 temporally 旋转。这种差异意味着当眼睛处于发散或会聚状态时，即使保持在相同位置，也应有不同的EOM力作用于眼睛。如下所述，这些预测的EOM力差异反映在会聚期间EOM运动神经元的行为中。

MRMNs分布在动眼神经核中的三个独立池中：A组，位于腹侧；B组，位于背尾侧；和C组，位于动眼上区（SOA）内的背内侧，在核的边界之外。A组和B组运动神经元供应SIFs，而C组运动神经元供应内直肌中的MIFs。C组运动神经元将其树突延伸到EWpg，表明C组可能共享与晶状体调节相关的输入，因此可能特别适合辐辏眼动，尽管这一假设尚未通过单单位记录得到证实。

MRMNs在会聚眼动期间增加其放电率；它们的活动随着辐辏角的函数强直增加，同时在运动期间随着辐辏速度的函数瞬时增加。在扫视眼动期间，运动神经元的瞬态放电率显著更高，这是由于扫视的更高速度和增加的瞬态力。对于这个特定例子，维持新共轭注视位置的强直放电率（K_c）低于维持等效新辐辏注视位置所需的强直放电率（K_v）。一般来说，对称辐辏期间放电率-眼位关系的平均斜率（K_v）高于共轭眼动期间的斜率（K_c）。具体来说，已报道的K_v/K_c比率为1.13和1.53。从这些研究中可以明显看出，一些MRMNs具有特别高的辐辏增益，可能优先贡献于辐辏眼动。据推测，这些运动神经元位于C组，但单单位记录位置不够精确，无法确定这一点。个体MRMN动作电位的 spike-triggered 平均和并发肌肉力记录允许在警觉、行为动物 during fixation 提取个体运动单位的抽搐张力。抽搐张力范围从0.5到5.25 mg；产生较高张力的运动单位在眼睛向ON方向移动时被招募，并具有较高的K_v和K_c值。

外展神经核包含LRMNs和第二个群体：AINs。如上所述，后者通过对侧上升的MLF投射以支配MRMNs。外展神经元在会聚眼动期间降低其活动，就像在OFF方向的扫视中一样。在这个例子中，K_c和K_v值非常相似，但这种相似性是例外。一般来说，在会聚期间，外展神经元（运动神经元和核间神经元）的强直活动很少像类似大小的共轭眼动那样减少。相应地，已报道的K_v/K_c比率为0.62、0.58和0.5。反 orthodromically 识别的AINs在共轭和辐辏眼动期间行为类似于LRMNs，包括会聚。因此，它们向MRMNs发送不正确的辐辏信号，这被中脑辐辏输入到MRMNs所抵消。

这些研究表明，LRMNs在会聚运动期间的活动减少不如等效共轭眼动那么多。这预计会导致外直肌张力在会聚运动期间减少不如等效共轭眼动那么多。例如，对于10°的共轭内收眼动，左外直肌张力从~9 g减少到~3.5 g，而对于对称20°会聚眼动期间的内收眼动（每只眼睛内收10°），给定测量的LRMN放电率变化，外直肌张力预计仅从~9 g减少到~6 g。鉴于MRMNs在会聚期间的活动增加比等效共轭眼动更多，对于相同幅度的运动，预计内直肌张力在会聚期间增加更多（从~8 g到~30 g）比等效共轭眼动（从~8 g到~20 g）。内直肌的这种增加张力加上外直肌张力的不完全减少预计会导致会聚期间内直肌和外直肌的净共同收缩。为了检查这种效应，Miller等人在NHPs中使用肌肉力传感器（MFTs）直接测量水平直肌肌腱中的力，并令人惊讶地发现，两条肌肉在会聚期间都轻微放松。与这些发现一致，对人类不对称会聚的磁共振成像（MRI）研究发现在会聚期间水平直肌没有共同收缩的证据。最近，Miller等人在NHPs中使用MFTs同时记录推定的MRMNs和LRMNs。他们证实了 paradoxical corelaxation 结果以及先前关于辐辏眼动期间MRMN和LRMN放电行为的结果。这个悖论可能通过研究会聚期间其他EOMs的神经支配得到解决，这些研究表明它们放松。这对于上斜肌尤其如此，眼睛表现出外旋，与上斜肌活动减少一致。会聚期间垂直和斜肌的张力变化可能解释MRMNs和LRMNs的行为及其观察到的肌肉力，但这尚未得到证明。

控制眼调节的眼部装置和运动神经元

调节的基本机制首先由von Helmholtz（1867）描述。简而言之，眼睛晶状体焦距的变化是由睫状肌（ciliary muscle）的力变化引起的，睫状肌是一种平滑肌，与齐恩小带（zonule of Zinn）的纤维以拮抗方式作用。这些小带纤维将晶状体固定到位，并作用以在休息时维持晶状体形状处于相对“扁平”状态。当睫状肌收缩导致小带纤维张力减少时，发生 ocular accommodation（调节），这允许晶状体前表面“凸出”（凸度增加）并伴随其屈光力增加。在灵长类动物中观察到高达20屈光度（即能够聚焦近至5 cm）的调节范围。来自EWpg的节前副交感神经支配是这些调节反应的主要贡献者。

Edinger-Westphal核有两个组成部分：节前（EWpg），包含供应睫状神经节的胆碱能运动神经元；和中央投射（EWcp），包含广泛投射 within 中枢神经系统的肽能神经元。在猴子中，EWpg由紧靠中线背侧、动眼神经核上方的吻尾走向的柱组成。EWpg内的大多数节前神经元驱动晶状体调节，而少数，可能在其自己的细分中，驱动瞳孔收缩。这些节前运动神经元的目标是睫状神经节。然后，这个神经节通过短和长睫状神经分别向睫状肌和瞳孔括约肌发送轴突。从EWpg到睫状肌的副交感神经支配主导这些调节反应的动力学，神经支配迅速（1秒内）作用以产生正调节。

在警觉动物 ocular accommodation 期间，已检查了反 orthodromically 识别的、副交感的、EWpg节前神经元的静态和动态行为。当在光学无限远观看时，EWpg神经元显示自发电活动；随着近注视时 ocular accommodation 增加，它们显示放电率线性增加，EWpg神经元群体的总增益为3.3（spikes·s）/屈光度。这样一个EWpg神经元在正弦波追踪深度移动目标期间放电率的调制被显示。

中脑被盖：前运动来源

动眼上区（SOA）

SOA描述了动眼神经核背侧的一个区域，包含辐辏和调节相关的前运动神经元，以及EWpg、EWcp和MRMN C组。SOA接收来自cMRF和小脑深部核（包括顶核和中间核）的输入。SOA似乎接收来自FEF的输入，但这种连接有待确认。如下所述，SOA包含近反应和远反应神经元，它们支配MRMNs、LRMNs和双侧EWpg。

早期研究报道了紧邻动眼神经核背外侧区域中的近反应和远反应神经元。大多数记录的细胞是近反应细胞（Mays 1984中为88%，Judge & Cumming 1986中为75%）。通过光学分离辐辏和调节反应，Judge & Cumming（1986）表明这些细胞中的一些显示与辐辏反应相关的强直位置信号，其他具有与调节反应相关的信号，还有一些具有与两者组合相关的信号。Zhang等（1992）使用反 orthodromic 激活来识别特定投射到MRMNs的神经元，以及双眼光学系统来检查正常双眼观看、单眼调节性辐辏和冲突观看期间的神经反应，其中调节需求没有改变而辐辏需求增加，导致调节反应与辐辏反应分离。基于这些实验，近反应神经元（未检查远反应神经元）根据它们的辐辏（V）和调节（A）反应分为五类：+V、+A、+V+A、+V?A和+A?V。描绘了一个+V辐辏细胞在正常双眼观看期间的例子。此类别中的细胞活动与辐辏角增加正相关，独立于晶状体调节水平。活动与正调节相关但与辐辏角没有显著关系的细胞被识别为调节细胞（+A）。发现活动与辐辏角和晶状体调节都正相关的辐辏加调节细胞（+V+A），以及活动与辐辏角正相关和与调节负相关的辐辏减调节细胞（+V?A）。此外，还识别了活动与调节正相关和与辐辏负相关的调节减辐辏细胞（+A?V）。这些结果要求修改显示的辐辏和调节之间简化的交叉链接，以包括一个前运动细胞群体，具有来自视差和模糊控制器的不同输入增益，这些控制器将产生观察到的近反应神经元行为。基于这个模型，人们会期望EWpg运动神经元和MRMNs都接收来自+V+A细胞的输入。支持这一假设，EWpg运动神经元显示一些与辐辏以及 ocular accommodation 相关的活动。此外，在棱镜（隐斜）适应期间这些强直SOA细胞的记录表明，它们的活动可以解释观察到的辐辏角变化的部分，但可能不是全部。除了强直近反应和远反应神经元，还有爆发和爆发-强直近反应和远反应细胞，携带辐辏速度信号，位于SOA和cMRF，以及一个 dorsal area，据报道大约在动眼神经核背侧4–5 mm和外侧~2 mm。显示了在SOA和cMRF中发现的辐辏速度、爆发近反应细胞类型的例子 during a smooth, symmetrical vergence movement。

如上所述，扫视-辐辏眼动导致分离性扫视（disjunctive saccades），其辐辏速度比平滑对称辐辏眼动产生的速度高得多。Pallus等人检查了SOA中的近反应爆发神经元是否可能携带这些更高速度辐辏眼动的适当辐辏速度信号。他们发现放电率不足以产生这种速度增强。然而，如下所述，我们最近在附近的cMRF中报道了扫视-辐辏爆发神经元（SVBNs），其活动可以产生在扫视-辐辏眼动期间观察到的辐辏速度增强。

中央中脑网状结构（cMRF）

cMRF与上丘（SC）有相互连接，并且虽然顶盖网状输入是同侧的，但网状顶盖cMRF反馈投射是双侧的。cMRF还接收来自FEF和供应SC的大部分脑干来源的输入。内侧cMRF有来自顶核和后中间核的显著输入。cMRF包含前运动神经元，供应C组中的MRMNs，双侧；MRMN A和B组中的，同侧；和EWpg中的节前运动神经元，双侧。前运动投射包含兴奋性和抑制性元素，表明支持辐辏眼动和分离性扫视的前运动回路可能以推挽方式操作，这一点尚未纳入现有模型。

因此，cMRF似乎是共轭眼动、辐辏眼动、凝视转移和分离性扫视的神经控制网络的一部分。Waitzman等人（2008）报道，一些cMRF神经元编码单眼眼动，如Helmholtz模型所述。然而，Quinet等人最近的一项研究，其中记录了cMRF的神经活动，同时猴子执行位于不同偏心率和距离的目标之间的分离性扫视，发现了一个新的神经元群体，仅在分离性扫视期间爆发。在共轭扫视或平滑、对称会聚和发散眼动期间没有观察到活动。这些神经元称为扫视-辐辏爆发神经元（SVBNs），它们的存在支持Hering模型。

Zee等人（1992）提出了一个分离性扫视神经控制模型，其中全暂停神经元（omnipause neurons）门控水平和垂直扫视爆发神经元以及编码分离性信号的前运动神经元的活动。在扫视-辐辏眼动期间，SVBN活动被释放，这些神经元产生爆发活动，从而增强辐辏速度以驱动分离性眼动，仅当辐辏运动误差信号也存在时。然而，Busettini & Mays（2005）提出了一个替代模型来解释分离性扫视的一些特征。与早期模型相比，辐辏运动误差信号乘以扫视爆发信号以生成SVBN信号。该信号仅在分离性扫视期间生成，当辐辏和扫视信号都存在时。目前尚不清楚是否有模型完全解释了扫视-辐辏相互作用；因此，需要进一步研究以确定支持分离性扫视的特定神经相互作用。

中脑顶盖

上丘（SC）

解剖学研究表明，上丘（SC）投射到两个包含辐辏和晶状体调节前运动神经元的结