电子视网膜假体技术突破：从光感恢复到形觉重建的视觉修复革命

《Annual Review of Vision Science》：Restoration of Sight with Electronic Retinal Prostheses

本综述系统阐述了电子视网膜假体在治疗视网膜退行性疾病（如AMD和RP）中的最新进展，比较了上皮层（epiretinal）、下层（subretinal）和脉络膜上（suprachoroidal）三种植入策略的优劣，重点介绍了光伏型假体（PRIMA）在年龄相关性黄斑变性（AMD）患者中实现20/420视力恢复的突破性成果，为视觉修复领域提供了重要临床指导。

　　

1. 引言

视网膜退行性疾病是导致不可逆盲的主要原因之一，其特征是光感受器的进行性丧失，而内核层和神经节细胞层神经元大多得以保留。视网膜假体旨在通过对存留视网膜神经元进行电刺激来重新引入视觉信息。人类视网膜包含约1.2亿个光感受器，其中视锥细胞主导中央视野负责昼光视觉，视杆细胞主导周边视野负责夜视觉。正常视觉的空间分辨率受中央黄斑区视锥细胞间距（采样极限）和人眼衍射极限的限制，两者在视网膜上均可达到约3μm。视觉敏锐度通常用分数表示，如美国的20/20表示正常视力，法定盲的标准为视力低于正常值10倍（即20/200）。

1.1. 视网膜中的视觉信息编码

视网膜作为中枢神经系统的光敏部分，由三个神经层——光感受器层、内核层和神经节细胞层——以及两个分隔这些层的丛状层组成。光感受器将视觉信息传递给内核层的神经元，该层由约1000万个细胞组成，包括两种水平细胞、约12种双极细胞和多达30种无长突细胞。视网膜中间神经元将视觉信息传递给超过20种不同类型的视网膜神经节细胞（RGCs）（人眼中约100万个），这些细胞产生动作电位，通过视神经传播到大脑。双极细胞将视觉信息从光感受器传递给神经节细胞。水平细胞调节光感受器和双极细胞之间的突触，参与对比度适应和拮抗中心-周边效应。无长突细胞调节双极细胞和神经节细胞之间的突触，执行多种复杂计算。

1.2. 视网膜变性及其对视觉系统的影响

年龄相关性黄斑变性（AMD）是发达国家不可治盲的主要原因，影响全球超过8.7%的人口。晚期AMD（即新生血管性和地图状萎缩）与严重视力损害相关，其患病率随年龄增长显著增加。地图状萎缩影响全球约800万人，与黄斑区光感受器逐渐丧失有关，黄斑负责高分辨率视觉，这会严重损害阅读和面部识别等视觉功能。视网膜色素变性（RP）是一大类遗传性疾病，通常在患者三十或四十岁时出现，发病率约为1:4,000。到50岁时，约50%的RP患者可被诊断为法定盲。这种遗传性疾病通常始于周边视杆光感受器的丧失，随后是中央视网膜视锥光感受器的丧失。

1.3. 神经元的电刺激

对组织施加电场会导致细胞极化：由于细胞膜电阻很高而细胞质导电性很强，电荷会沿着细胞膜重新分布，细胞质迅速（微秒范围）变为等电位。结果，面向阳极的细胞一侧跨膜电压增加（即膜超极化），而对侧则减少（即膜去极化）。在去极化侧的膜上，电压门控阳离子通道打开，增加正离子（神经节细胞中的Na⁺和双极细胞中的Ca²⁺）内流，导致整个细胞去极化。当膜电位超过某个阈值时， spike神经元（如RGCs）中就会发生动作电位。相反，光感受器细胞通过增加轴突末端的神经递质释放速率来响应（例如视网膜双极细胞）。通常，需要至少10mV的细胞体跨膜电压才能引发响应。

2. 视网膜假体方法

2.1. 刺激电极的解剖位置

根据其在患者眼中的位置，视网膜植入物分为三类：上皮层、下层或脉络膜上。在上皮层方法中，假体主要靶向RGCs，使用放置在神经纤维层上方的电极。由于动作电位是二进制响应，在阈值以上调制刺激幅度不会影响 resulting spike的幅度，因此RGCs的自然调制策略是通过刺激频率。上皮层设备较少依赖于内核层视网膜的健康状况，只要RGCs存活即可工作。在下层方法中，位于内核层和色素上皮层之间的电极阵列取代变性的光感受器，并靶向存活的二级神经元，即双极细胞。下层植入物将视觉信息传递给非spiking的视网膜内核层神经元，更强的刺激被编码为更高幅度或更长持续时间的脉冲。然后，来自双极细胞的输出信号通过视网膜神经网络传输，并在RGCs中转换为动作电位序列。这种方法可以保留视网膜的某些信号处理特性，因此RGCs引发的spiking模式类似于正常生理条件下产生的模式。在脉络膜上方法中，植入物放置在脉络膜下方进入巩膜。虽然这种方法被认为在手术上比上皮层和下层假体风险更小，但刺激电极和视网膜神经元之间较大的距离极大地限制了可达到的空间分辨率。

2.2. 信息和能量传递到植入物

由于通过跨皮电线将植入物直接连接到外部电子设备通常会导致感染和严重疤痕，因此应使用射频（RF）线圈或光无线传输信息和能量到植入物。植入系统中的发射和接收线圈通常是弱耦合的，耦合系数k在0.08到0.24范围内，因此涉及显著的功率损失。发射器和接收器的品质因数Q随频率增加而增加；然而，组织中的RF吸收在超过几兆赫兹后呈指数增长，限制了有用频率范围在几兆赫兹以下。另一种选择是通过RF链路传输能量，但通过更快的光链路串行传输数据已在智能视网膜植入系统（IRIS）II中实现。少数设计基于通过感应耦合传输能量和通过自然眼光学传输视觉信息。其中一个这样的系统是Alpha-IMS/AMS。此类下层植入物中的每个像素都有一个光传感器、放大器和刺激电极，它们共同将入射图像转换为电刺激模式。一个皮下能量接收线圈放置于耳后，类似于人工耳蜗植入物，其输出通过跨巩膜电缆路由到下层植入物。第三类视网膜植入物通过眼睛的自然光学接收数据和能量。这些植入物直接将入射光转换为电流以刺激附近的神经元。使用光电二极管阵列作为下层植入物的概念最早在1990年代提出。在该设计中，植入物中的光伏像素预计将环境照明转换为刺激电流。然而，视网膜上的环境光对于光伏刺激来说太暗。此外，连续照明的光伏转换无法提供电荷平衡的电流脉冲，这是避免不可逆电化学反应所必需的。2005年提出了一个修订的光伏下层植入物概念，由增强现实眼镜投射的强脉冲光供能，于2007年首次实现，并自此积极开发。为避免明亮照明的恐光和光毒性效应，基于光电二极管的系统使用近红外（850–915 nm）波长，这些波长对剩余的光感受器不可见。

2.3. 安全考虑

对于RF和光供能植入物，必须将电磁辐射吸收和植入电子设备中能量耗散导致的组织加热保持在可接受的安全限值内。国际标准化组织规范14708-1第17.2条规定，慢性操作中的温升不应超过2°C。神经组织的电刺激有可能导致不可逆的细胞损伤。一种损伤机制是电穿孔：强电场可以产生足够高的跨膜电压（～1V），使得水分子进入疏水脂质双层在能量上有利，从而导致细胞膜上形成纳米级孔洞。损伤阈值电流密度j与脉冲持续时间的平方根成反比（j ～ t^-0.5）。由于神经刺激阈值在脉冲持续时间的短端按1/t缩放，并在长端保持平坦（基强度），电穿孔阈值与神经刺激阈值的比率在较短和较长脉冲处分别按t^0.5或t^-0.5减小，其最大值在时值附近。对于大电极，视网膜刺激阈值大约比电穿孔阈值低两个数量级，为安全刺激视网膜留下了足够宽的窗口。除了细胞热疗和电穿孔外，细胞损伤也可能由有毒电极材料浸出到介质中或局部pH变化引起。神经刺激电极近年来已被广泛研究，有大量关于该主题的文献可用。对于这两种机制，刺激脉冲都需要电荷平衡并在电极电位的安全限值内，以避免电极材料的不可逆氧化或还原以及介质中的其他不可逆电化学反应，如水电解和金属溶解。

3. 主要临床试验

3.1. 上皮层假体

第二代视界（Argus I and Argus II）由Second Sight Medical Products (SSMP)开发。Argus I是经过修改的16通道人工耳蜗植入物，具有一个4×4铂电极阵列用于上皮层放置。Argus I用于证明上皮层刺激的长期安全性和可行性。Argus II视网膜植入物被设计为一个新设备，具有一个新的刺激器，具有60个独立通道。Argus II在一个多中心临床试验中进行了评估，并于2011年获得CE标志，2013年获得FDA市场批准。Argus I和II系统包括一个安装在眼镜上的微型摄像机、一个可穿戴的外部视频处理单元、一对用于数据和电力传输的外部