脊椎动物视网膜中行为特异性计算的机制与功能解析

这篇综述系统探讨了脊椎动物视网膜如何通过特异性神经回路支持不同行为需求，重点以小鼠模型揭示了视网膜细胞类型（如RGC、SAC、DSGC）在威胁检测、捕食、颜色视觉和非成像视觉等功能中的计算机制，并挑战了传统前馈处理观点，强调了行为状态通过神经调节（如组胺能反馈）和瞳孔变化对视网膜处理的动态调控作用。

　　

视觉系统作为动物感知外界环境的核心通道，其最前端的视网膜长期以来被视为简单的光信号转换器。然而，自Lettvin团队在青蛙视网膜中发现“昆虫检测神经元”以来，越来越多的证据表明，视网膜实际上是一个高度特化的计算器官，能够根据物种的行为需求提取特定的视觉特征。近年来，随着机器学习、遗传工具和神经记录技术的飞速发展，我们对视网膜回路功能的理解，特别是在小鼠模型中，取得了革命性进展。

视觉采样策略如何塑造视网膜计算的行为角色

不同动物采用截然不同的视觉采样策略，这直接决定了视网膜计算的行为相关性。拥有中央凹的灵长类动物（如 primates）通过快速眼动（saccades）主动扫描环境，构建详细的视觉表征。它们的眼睛面向前方，具有广泛的双眼重叠区（约130度）。相比之下，缺乏中央凹的小鼠等动物则依靠补偿性眼动和头部运动来稳定视野。小鼠的眼睛位于头部两侧，提供广阔的单眼视野（约180度），但双眼重叠区有限（约40度）。这种稳定性使得小鼠视网膜的不同区域能够持续与视觉环境中的特定区域对齐，从而使每个区域的视网膜回路进化出专门化的处理能力，直接支持生存行为。

视网膜的结构、细胞类型与神经回路

脊椎动物视网膜的电路从光感受器（photoreceptors, PRs）开始，包括用于弱光条件的高灵敏度视杆细胞和用于较亮环境的光检测视锥细胞。PRs与称为双极细胞（bipolar cells, BCs）的兴奋性中间神经元和称为水平细胞（horizontal cells, HCs）的抑制性中间神经元形成突触。BCs是视网膜中的一个重要发散阶段，不同类型的BCs具有不同的解剖结构、刺激偏好、释放动力学和连接性。与PRs类似，BCs既与兴奋性神经元（神经节细胞）形成突触，也与抑制性神经元[无长突细胞（amacrine cells, ACs）]形成突触。视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells, RGCs）是视网膜的输出神经元，通过视神经将动作电位发送到中枢大脑。不同的RGC类型在大脑中具有 distinct 但通常重叠的投射模式。

在灵长类动物中发现的细胞类型多样性也延伸到了视网膜。RGC的类型比以往认为的要多。此外，灵长类视网膜可以检测运动方向等复杂特征。这表明，至少在周边区域，灵长类的视网膜可能与我们哺乳动物亲属（如小鼠）的视网膜相似。

神经回路甚至单个细胞的解剖结构可以排列成使某种细胞类型偏好特定特征而非其他特征。来自ACs的抑制被认为在调整RGCs对不同特征的偏好方面发挥着特别重要的作用。细胞类型在视网膜上的布局和位置的特化可以允许在不同视野部分产生不同的特征选择性。最后，RGCs可能投射到大脑区域，在那里它们以不同的方式与下游伙伴相互作用，为它们传递的信息提供了进一步的选择性过滤器。

重新审视视网膜处理在行为中的作用

两个最近的发展使得重新审视视网膜计算在行为中的作用变得特别相关。首先，机器学习的进步现在使得能够在更反映真实世界视觉的自然条件下研究视网膜处理。虽然传统研究依赖于简化的刺激（如闪烁的光点或移动的条带）以便于解释，但深度学习方法——特别是卷积神经网络——可以有效地分析复杂、高维刺激空间中的神经反应，而不需要预定义的参数。这些模型可以识别单个神经元最兴奋的输入，并在更自然的背景下揭示特征选择性。其次，最近的证据表明，视网膜功能受到行为状态和来自大脑的反馈信号的显著调节，即使在哺乳动物中，这种影响以前被认为是最小的。这种调节通过多种途径发生：通过视神经的直接离心输入、与唤醒和注意力相关的神经调节信号，以及通过瞳孔调节的间接效应。反馈机制的物种特异性差异的发现，从鸟类中的广泛系统到哺乳动物中更微妙但重要的反馈，表明这些途径已经进化到满足特定的生态需求。总之，这些进展正在改变我们对视网膜如何通过动态的、依赖于上下文处理来支持自然视觉的理解。

从视网膜到行为：探索视网膜回路的贡献

视觉处理在视网膜中支持多种对生存至关重要的行为，从导航和捕食者 avoidance 到 prey capture。遵循Lettvin的自上而下的方法，我们在以下每个部分中系统地 linking ethology 到视网膜机制。对于每种行为，我们描述其生态作用，分析触发它的视觉特征，并详细说明提取这些特征的底层视网膜回路。

视觉驱动的反射行为

对于动物来说，生存需要准确检测食物、捕食者和障碍物，同时在其环境中移动。自我产生的运动 creates constant shifts in visual input that can blur vital signals。解决方案在于反射性眼动，自动补偿自身运动。不同的物种进化出了不同的稳定策略。

视觉稳定通过眼睛、头部或身体的协调运动发生。两种主要的反射防止视网膜图像模糊：前庭-眼反射（vestibulo-ocular reflex）和视动反射（optokinetic reflex, OKR）。前庭-眼反射由内耳信号驱动，在快速头部运动期间运作，而OKR在较慢的运动期间对视觉线索作出反应。这些反射共同工作，以在不同运动条件下保持视觉稳定性。考虑一个动物向前移动：这会产生一个带有 lateral drift 的光流模式。OKR产生补偿性眼动以跟踪环境，确保 approaching objects appear to grow larger while maintaining their position，而 peripheral objects move laterally。

尽管自然场景很复杂，但研究人员通常使用简化的刺激（如移动的条纹图案）来研究运动稳定反射。在一个经典的设置中，头部固定的小鼠被呈现旋转的条纹，这些条纹 evoke the OKR。OKR包括两个阶段：一个平滑跟踪阶段，眼睛跟随移动的条纹，随后是快速重置到相反方向，为下一个跟踪周期做准备。这种反射显示出方向偏好，对向上和前向运动有更强的反应，并适应各种刺激特性。OKR也对深度运动作出反应，当物体朝向或远离动物移动时产生不同的眼动模式。除了眼动，许多物种也显示出对视觉运动的全身反应，称为视动反应（optomotor response）。斑马鱼在这种反应中表现出特化，主要在向前游泳时使用其下颞侧视野，可能是因为水下的地面提供了可靠的运动线索。

虽然自然场景很复杂，但视觉稳定反射通常使用简化的刺激进行研究，例如移动的条纹图案。方向选择性神经节细胞（direction-selective ganglion cells, DSGCs）介导小鼠的这些反射性眼动。这些神经元对其偏好方向的运动反应强烈，而对相反方向的运动保持沉默。最初在兔子中发现，DSGCs已在多个物种中得到表征，并最近在灵长类动物中得到确认。

方向选择性源于星爆无长突细胞（starburst amacrine cells, SACs）的抑制。DSGCs包括三种主要类型：ON、OFF和ON-OFF。ON-OFF DSGCs对四个基本方向（视网膜和视觉空间坐标系中的鼻侧/后侧、背侧/下侧、颞侧/前侧和腹侧/上侧）的光亮 onset 和 offset 作出反应。ON DSGCs与前庭半规管对齐，并表现出不同的速度偏好。虽然ON-OFF DSGCs对广泛的速度作出反应，但ON DSGCs偏好较慢的运动（约5°/秒），与OKR调谐匹配。VGluT3 (VG3) ACs调节这种速度敏感性。

ON DSGCs在OKR中的作用已得到充分证实。ON DSGCs已在包括灵长类在内的几个物种中被识别，它们沿水平中线不对称分布，密度达到峰值。这表明跨物种的注视稳定作用相似。ON DSGCs专门投射到辅助视系统（accessory optic system, AOS），这是一组控制反射性眼动的脑干核团。破坏SACs、SAC-DSGC连接或DSGC-AOS连接会消除OKR反应。AOS通过专门的核处理垂直和水平运动分量：内侧终核（medial terminal nucleus）处理垂直运动，而视束核（nucleus of the optic tract）和背侧终核（dorsal terminal nucleus）处理水平运动。在自然场景中，地平面限制了下视野的深度变化，这可能 require specialized retinal processing。通常，ON DSGCs在背侧视网膜表现出更强的反应，腹侧运动偏好的ON DSGCs在所有视网膜象限中的 spike 都比背侧运动偏好的对应物更多。投射到内侧终核的 superior versus inferior 运动偏好DSGCs的形态和调谐特性的不对称性导致沿垂直轴的不对称性，这可能适应下视野有限的深度变化。

虽然ON DSGCs在OKR中的作用明确，但ON-OFF DSGCs的行为意义仍知之甚少。与ON DSGCs不同，ON-OFF DSGCs投射到多个目标，包括AOS、背外侧膝状体核（dorsal lateral geniculate nucleus, dLGN）、腹外侧膝状体核（ventral lateral geniculate nucleus, vLGN）和浅层上丘（superficial superior colliculus, sSC）。尽管ON-OFF DSGCs有助于上丘中的方向选择性反应，但它们在dLGN和更广泛运动感知中的功能需要进一步研究。

先天行为：捕食者回避与猎物捕获

感觉系统通过硬连线的特征选择性进化来处理对生存至关重要的信号。这使得能够快速、稳健和刻板的反应，而无需事先学习。尽管是先天的，但这些行为可以表现出灵活性，动物可以随着时间的推移 refine 它们的反应。在这里，我们关注两种这样的行为：威胁检测和猎物捕获。

对视觉威胁的反应

最根本的威胁性视觉刺激之一是似乎 rapidly approaching 的物体，这在视网膜上表现为一个 expanding shape。这种 looming 刺激已被证明在实验室环境中研究威胁反应很有价值。当面对 looming 刺激时，动物表现出各种防御行为，包括回避、眨眼、躲避、逃跑或冻结。从昆虫到脊椎动物，威胁反应通常作为刻板的、反射性的运动模式执行。 looming 威胁的处理涉及两个关键的神经阶段。首先，视觉系统必须检测 approaching 的威胁。其次，这些信息必须由 specialized brain regions 处理，以决定是否需要逃跑并协调逃避行动。

作为 aerial predators 的猎物动物，小鼠在 confronted with looming stimuli 时表现出刻板的防御反应：如果存在庇护所，则主动逃跑以寻求掩护，或者就地 freezing。每种策略都提供 distinct 优势。逃跑提供直接保护，而 freezing 通过 minimize 视网膜运动模糊来降低可检测性并增强视觉处理。小鼠可以在 freezing 的同时发起逃跑，这表明反应超出了简单的反射。选择过程取决于视觉刺激特征、环境 context 和行为状态。

在啮齿动物中，对神经威胁检测机制的关键见解来自系统的刺激操纵。从上视野触发逃跑反应的能力表明威胁检测源于下视网膜。以特定速度的 dark expanding disk 触发逃跑反应，突出了视网膜OFF通道的作用，而 sweeping disk 触发 freezing。这种从 freezing 到逃跑的速度依赖性转换在鱼类中也是类似的，更大的暗物体和更快的刺激引发更强的逃跑反应。

在啮齿动物中，几种关键的视网膜细胞类型已被证明参与处理视觉上威胁性的 looming 刺激。最近的证据表明，不同的RGC类型根据庇护所的可用性独立地 contribute to the choice between freezing and escaping。这强调了特定视网膜细胞类型在调节这些复杂行为中的作用。Kcnip2阳性的瞬态OFF α (tOFFα) RGCs play a crucial role，它们的激活触发逃跑，它们的消除 abolishes defensive responses。消除所有α RGCs reveals deficits in escaping to a shelter but no effect on freezing behavior in the absence of a shelter。同时，使用靶向垂直调谐ON-OFF DSGCs的Cart-Cre小鼠系消除ON-OFF DSGCs，显示在 freezing 或逃跑反应中没有关键 involvement。VG3 ACs是必不可少的，如VG3敲除小鼠中 looming 反应减少所示。W3 RGCs有助于局部运动信号检测。总之，这些结果表明特定的RGC类型有助于 underlying responses to visual threats 的不同通路。

Looming 检测涉及复杂的电路相互作用。tOFFα RGCs整合来自OFF锥BCs和VG3 ACs的兴奋性信号，以及来自ON AII ACs的抑制性信号，这些信号在 looming 刺激期间被解除。VG3 ACs和W3 RGCs通过瞬态兴奋和持续抑制之间的 push–pull 检测 looming 运动 onset。

这些威胁检测信号主要在上丘（superior colliculus, SC）中处理。tOFFα RGCs支配浅层SC，它们的 terminal 激活触发防御反应。其他RGC类型，包括投射到SC的W3 RGCs，可能有助于完整的 behavioral responses。tOFFα RGCs也投射到dLGN，将信息传递到初级视觉皮层。在斑马鱼中，类似的原则适用，RGCs投射到顶盖（tectum），后者整合运动、looming 和亮度信息。关于tOFFα和W3 RGCs对从上方 approaching 物体的选择性贡献的开放问题仍然存在，因为这些细胞表现出对视野的非均匀采样。

猎物捕获

猎物捕获是一项动态的、具有挑战性的任务，涉及检测、接近、捕获和杀死或吃掉猎物。专门的视觉回路已经进化到提高猎物捕获成功率，在猎人运动时提取和传输猎物相关特征。这个过程从视网膜开始，在物种中观察到特化，特别是小鼠捕食蟋蟀和斑马鱼捕食草履虫。Several visual features aid prey detection, including object size, color, texture, and movement patterns relative to the background。小鼠和斑马鱼都接近满足特定标准的虚拟物体，允许 one to test prey stimulus parameters。许多视网膜细胞通过中心-周围感受野（center–surround receptive fields, RFs）检测局部运动，这表明 initial prey detection 可能不需要专门的回路。对于小鼠，约2厘米的物体，无论是静止的还是以2-15厘米/秒的速度移动，都会引发 approach behaviors rather than freezing。猎物检测包括两个部分：初始运动检测 followed by judgments based on object characteristics，在上丘中通过宽场和窄场细胞处理，宽场细胞处理初始检测，窄场细胞管理 approach transition。

斑马鱼检测草履虫的一个不同的特化是关键：颜色。草履虫在UV光谱中更显著。斑马鱼在其视野的 acute zone（ frontal horizon）中瞄准猎物，对应于视网膜的颞侧中线。在这里，斑马鱼有专门的UV锥体PRs，可以突出猎物。这些锥体位于斑马鱼眼睛的双眼区，激活单个锥体 evokes stereotyped prey capture behavior。

下一步是接近，视觉系统估计猎物距离。双眼视觉和离焦深度（depth from defocus）是关键策略。小鼠和跳蛛都使用离焦来估计跳跃距离。然而，对于小鼠来说，仅靠离焦是不够的， given their poor monocular hunting performance。双眼视觉发生在双眼输入重叠的地方。小鼠和斑马鱼都表现出 ocular convergence，这扩大了双眼区。这个颞侧视网膜区域通过增加的RGC密度具有更高的 acuity，改善了细节和深度感知。双眼视觉，通过 contralateral and ipsilateral RGC axon projections 实现，对于小鼠的 approach behavior 是必不可少的。当 ipsilateral-projecting RGCs（占RGCs的不到2%）在成年小鼠中被消除时，猎物接近失败。

接近需要