病毒通过细胞器重塑调控感染结局：从形态功能关系到宿主互作机制

本综述系统阐述了病毒通过调控细胞器形态、数量、组成及膜接触位点（MCSs）重塑宿主细胞环境的分子机制。文章重点解析了病毒如何利用细胞器动态变化（如线粒体裂变/融合、脂滴生物合成、内质网-高尔基体系重组）调控宿主代谢、免疫信号（如MAVS通路）和细胞凋亡，从而促进自身复制（如病毒复制细胞器ROs形成）。该研究为靶向宿主细胞器的广谱抗病毒策略提供了重要理论依据。

　　

引言：细胞器动态重塑的生物学意义

真核细胞的区室化结构通过膜结合细胞器实现，这些细胞器并非静态结构，其功能可通过成分组成、细胞器间互作、定位、形态和丰度的动态重塑进行调节。细胞器重塑与多种细胞信号通路整合，通过改变表面积体积比（SA:V）等基本生物学原理调控功能。膜接触位点（MCSs）介导的细胞器-细胞器互作网络可协调分裂、成熟及膜扩张等过程。鉴于病毒依赖宿主细胞机制完成感染，细胞器重塑成为所有病毒感染的基本特征和结果。

线粒体在感染过程中的重塑

线粒体作为最受关注的动态细胞器，其嵴结构容纳电子传递链并促进细胞呼吸。病毒通过调控裂变、融合和线粒体自噬三大过程改变线粒体功能：

• 裂变与碎片化：丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）通过Drp1 S616磷酸化激活线粒体分裂，甲型流感病毒（IAV）PB1-F2蛋白促进Drp1依赖性裂变并抑制先天免疫。人巨细胞病毒（HCMV）则通过外周分裂而非Drp1途径实现碎片化，形成具有更高生物能量输出的线粒体亚群。

• 融合调控：登革病毒（DENV）和严重急性呼吸综合征病毒（SARS）通过抑制Drp1诱导线粒体超融合，提升呼吸作用的同时通过降解MAVS蛋白规避先天免疫激活。

• 线粒体自噬：柯萨奇病毒B3（CVB3）通过上调Drp1依赖性分裂诱导线粒体自噬，抑制宿主干扰素反应。多种DNA和RNA病毒利用此机制阻止细胞死亡。

过氧化物酶体的功能重塑

过氧化物酶体在脂肪酸代谢和免疫信号中发挥关键作用，其数量与功能受到病毒精细调控：

• 数量调控：人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）通过宿主microRNA靶向过氧化物酶体生物合成蛋白降低其数量。寨卡病毒（ZIKV）、DENV和西尼罗河病毒（WNV）的衣壳蛋白与Pex19结合，减少过氧化物酶体数量并抑制免疫诱导。

• 脂质代谢功能：疱疹病毒（HSV-1、HCMV、KSHV）引起过氧化物酶体增殖，其中HCMV依赖过氧化物酶体衍生的缩醛磷脂完成病毒次级包膜。HCV则通过切割过氧化物酶体驻留的MAVS蛋白规避免疫激活。

质膜的重塑策略

质膜在病毒进入和出芽过程中经历显著重构：

• 脂筏与病毒出芽：IAV血凝素（HA）促进胆固醇和鞘脂富集的脂筏域扩张，形成病毒组装平台。HIV-1和埃博拉病毒同样利用脂筏促进出芽，改变膜电荷和流动性特性。

• 病毒进入与信号传导：HIV-1病毒结合后募集宿主共受体至结合位点。出血热病毒激活钙通道ORAI1增加钙内流，促进感染性病毒粒子形成。阿尔法病毒通过激活PI3K-Akt通路调控自噬、代谢和翻译过程。

• 细胞间病毒传播：冠状病毒刺突蛋白（S）等病毒融合素促进细胞-细胞融合形成合胞体，提高病毒产量并促进炎症反应。人类T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）形成病毒学突触实现细胞间直接传播。

脂滴的动态调控

脂滴作为代谢调节枢纽，在病毒感染中扮演双重角色：

• 生物合成与生长：轮状病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）通过DGAT/ACAT酶促进脂滴形成，作为病毒组装平台。抑制脂滴合成可显著降低病毒滴度并减弱炎症反应。

• 膜接触位点功能：脊髓灰质炎病毒招募脂滴至复制细胞器（ROs），通过病毒蛋白介导脂肪酸转移用于病毒包膜磷脂合成。DENV促进脂滴-自噬体MCSs形成，通过脂噬作用释放脂质前体。

分泌通路的重编程

内质网和高尔基体组成的分泌通路是病毒蛋白合成的关键靶标：

• 复制细胞器形成：RNA病毒通过内质网膜形成两种典型ROs：DENV等形成内陷型结构，HCV、冠状病毒等形成双膜囊泡（DMVs）。疱疹病毒（HCMV、KSHV、EBV）重组分泌和内吞 machinery形成病毒组装复合体（vAC），作为微管组织中心调控核极性。

• 高尔基网络重组：HCV通过免疫相关GTP酶M片段化高尔基网络，IAV感染导致蛋白质分泌抑制并触发炎症小体激活。HSV-1和HCMV在神经元和上皮细胞中呈现细胞类型特异性片段化。

• 内质网应激反应：DENV通过UPR通路（PERK、IRE1α、ATF6臂）协调翻译抑制、伴侣蛋白表达和促生存信号。HCV利用内部核糖体进入位点（IRES）规避翻译抑制。

内吞通路的协同利用

内吞系统为病毒提供进入、复制和释放的通道：

• 病毒进入机制：IAV等病毒利用内体酸化条件激活包膜融合蛋白（如HA），埃博拉病毒依赖双孔通道（TPCs）促进内体成熟和酸化。

• 组装与运输功能：甲型流感病毒借助Rab11循环内体运输病毒RNA基因组，HCV通过Rab11阳性循环内体实现病毒粒子释放。

• 多泡体介导的出芽：HIV-1 Gag蛋白含晚期结构域（L-domain）招募ESCRT machinery促进多泡体（MVBs）介导的出芽。HCMV形成多病毒体实现批量病毒释放。

结论与展望

病毒通过精细调控细胞器形态功能关系，重塑宿主细胞环境以促进复制。从线粒体动力学到脂滴代谢，从膜接触位点到分泌通路重组，这些机制既存在病毒间共同策略，也展现病毒特异性适应。对细胞器重塑机制的深入研究不仅揭示病毒复制新范式，也为靶向宿主过程的广谱抗病毒治疗提供新视角。未来研究需拓展病毒多样性模型，解析细胞类型特异性重塑机制，并明确形态变化与功能转换的因果关系。