PRAME在乳腺及乳腺外佩吉特病中的表达谱系与诊断价值探析

本文深入探讨了癌症睾丸抗原PRAME（PReferentially-expressed Antigen in MElanoma）在乳腺与乳腺外佩吉特病（Paget disease）中的表达模式。研究通过免疫组化分析发现，91.4%的病例呈现PRAME阳性表达，且表达模式以胞质为主，这一发现不仅扩展了PRAME在皮肤附件肿瘤中的表达谱系，也为佩吉特病与其他表皮内肿瘤（如黑色素瘤、鲍温病）的鉴别诊断提供了新的分子依据，同时提示PRAME可能成为未来探索原发性与继发性病变分化及预后的潜在生物标志物。

　　

PRAME在皮肤肿瘤中的表达背景

PRAME（PReferentially-expressed Antigen in MElanoma），也称为CT130（cancer testis antigen 130），是一种在黑色素瘤中广泛研究的癌症睾丸抗原。其在恶性黑色素瘤中的核表达频率远高于良性痣，因此在模糊性黑色素细胞肿瘤的诊断中具有重要价值。在正常皮肤中，PRAME表达于皮脂腺外周未分化皮脂细胞的胞质以及顶泌汗腺。此外，PRAME在多种皮脂腺增生性病变中也有表达，且表达频率和强度随肿瘤生物学侵袭性增加而降低。关于其他皮肤附件肿瘤中PRAME表达的数据较为有限，但已有研究报道部分良性汗腺肿瘤（如乳头状汗腺瘤和汗囊瘤）表达PRAME，而汗腺癌和良性毛囊肿瘤则为阴性。PRAME还在部分Merkel细胞癌、基底细胞癌和鳞状细胞癌中有表达。

PRAME在汗腺细胞中的新发现

在常规使用PRAME进行黑色素细胞和附件增生性病变诊断的过程中，研究人员注意到，除了皮脂腺和顶泌汗腺外，PRAME还在少数位于汗腺分泌部近腔面的分泌细胞中表达。这些细胞对应于电镜下观察到的黏液分泌性暗细胞。这一发现与先前报道的良性汗腺增生性病变中PRAME的表达一致，进一步支持了PRAME在皮肤腺体中的表达多样性。

佩吉特病的临床与病理特征

乳腺外佩吉特病被认为是一种具有顶泌分化的表皮内癌，可分为仅限于皮肤的原发性病变和与潜在恶性肿瘤（如结肠或泌尿生殖系统癌）相关的继发性病变。其乳腺对应病变——乳腺佩吉特病，则是一种累及乳头/乳晕表皮的表皮内癌，几乎总是与潜在的乳腺癌相关。两者均以表皮内出现大而圆的异型细胞（即佩吉特细胞）为特征，这些细胞具有大核和透明胞质。目前关于癌症睾丸抗原在佩吉特病中表达的数据非常有限，仅有一项研究发现NY-ESO-1和MAGE-A分别在16%和39%的乳腺外佩吉特病病例中表达。关于PRAME，仅有一项针对皮脂腺癌的研究中包含2例乳腺外佩吉特病病例，且均为阴性。这些发现促使研究者进一步探讨PRAME在佩吉特病中的免疫组化表达。

研究方法与病例选择

研究回顾性分析了过去5年中在法国里昂南医院和希腊亚里士多德大学医院诊断为乳腺及乳腺外佩吉特病的病例。所有病例均通过HE染色切片、适当免疫组化染色（如CK7、CK20、ER、PR、Her2/neu、GATA-3、EMA、TTF1、CDX-2）及临床数据确认诊断。共纳入35例病例，包括14例乳腺佩吉特病（均为女性，平均年龄71岁）和21例原位或浸润性乳腺外佩吉特病（13例女性/8例男性，平均年龄76.5岁）。使用ERP20330兔IgG单克隆抗体（稀释度1/500）和自动化免疫组化设备进行PRAME染色，以快红为显色剂，Mayer苏木素为复染剂。每张切片中的皮脂腺和/或顶泌汗腺作为阳性内对照。通过阳性细胞百分比（0：阴性，1：≤20%，2：21%–60%，3：≥61%）和染色强度（0：无，1：轻度，2：中度，3：强烈）计算免疫评分（范围0-9）。

研究结果与数据分析

结果显示，14例乳腺佩吉特病中93%表达PRAME，免疫评分均值为5.5/9。表达模式以核为主（8例），其余为胞质或核质共存。在5例中，表皮底层佩吉特细胞的染色强度高于表层细胞。21例乳腺外佩吉特病中90.5%表达PRAME，免疫评分均值为5.2/9，表达以胞质和核质为主（13例），少数为核表达（4例）。7例中表层佩吉特细胞的PRAME表达较弱。具体病例数据详见表格1和2。

讨论与临床意义

本研究结果表明，绝大多数乳腺及乳腺外佩吉特病病例表达PRAME，且表达程度各异。这一发现与先前研究的结果不一致，可能源于所用抗体的差异。PRAME在佩吉特病中的表达进一步扩展了其在皮肤上皮性肿瘤（尤其是腺性肿瘤）中的表达谱系。考虑到顶泌汗腺强表达PRAME且佩吉特细胞具有顶泌分化特征（如表达CK7和GCDFP-15），这一结果并不完全出乎意料。在组织学上，佩吉特病需与其他表皮内透明细胞肿瘤（如 pagetoid Bowen病、pagetoid黑色素瘤和皮脂腺癌）鉴别。尽管PRAME在鉴别诊断中的价值可能有限（因部分 mimics 如黑色素瘤和皮脂腺肿瘤也表达PRAME，但黑色素瘤以核表达为主，而佩吉特病以胞质表达为主），但其高频表达的特性应被皮肤病理学家所认知。未来研究应探讨PRAME在区分原发性和继发性乳腺外佩吉特病中的价值，以及其在乳腺佩吉特病预后评估中的潜在作用。