代谢重编程驱动系统性硬化：AMPK/mTORC1轴失调与纤维化机制探析

本综述由领域内研究人员深入探讨系统性硬化（SSc）中代谢失调如何驱动纤维化与免疫紊乱，揭示AMPK/mTORC1信号失衡、糖酵解上调和TCA循环代谢物（如αKG/琥珀酸）的调控作用，指出靶向代谢通路或成干预纤维化新策略。

　　

本综述聚焦代谢重编程在系统性硬化（systemic sclerosis, SSc）纤维化与免疫失调中的驱动作用。最新研究发现，SSc呈现从分解代谢向合成代谢的显著转变，其特征是AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）活性降低与雷帕霉素机制靶点复合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1, mTORC1）信号增强。这一转变促进生物合成活动：上调的糖酵解为胶原生产提供底物，并支持促炎性免疫细胞极化。三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle）重塑产生具有代谢外功能的关键分子——α-酮戊二酸（α-ketoglutarate, αKG）表观遗传调控、胶原成熟和AMPK激活，发挥保护效应；而琥珀酸（succinate）和富马酸（fumarate）则促进炎症与纤维化信号。尽管合成代谢增强，SSc成纤维细胞中氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）仍持续活跃，导致过量活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生。代谢组学分析一致显示氨基酸与脂代谢紊乱（如谷氨酰胺和色氨酸途径），与免疫激活和纤维生成密切相关。单细胞转录组学进一步揭示不同纤维细胞亚群具有独特的代谢程序，且与纤维化严重程度相关。综上，SSc的代谢重编程驱动促纤维化与促炎症状态，中枢碳与营养通路不仅维持能量需求，更主动调控纤维化进程，为靶向代谢干预提供新思路。