CDK抑制剂R547通过PI3K/AKT与TGF-β/Smad3通路双重抑制压力超负荷性心肌肥厚的机制研究

本研究针对压力超负荷引发的心肌肥厚病理机制，通过生物信息学分析与动物实验验证，发现CDK抑制剂R547能显著抑制心肌细胞肥大（↓37.7%横截面积）和纤维化（↓70.8%胶原容积分数），并改善心功能（左室射血分数66±2.1% vs 81±4.9%），其作用机制涉及同步抑制PI3K/AKT/mTOR促肥厚通路与TGF-β/Smad3纤维化通路，为多靶点治疗心脏重构提供新策略。

　　

慢性应激诱发的心肌肥厚是心力衰竭的重要前兆，而现有治疗手段仍受限于对机制靶点的覆盖不足。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）作为细胞周期与应激信号的核心调控因子，近年来成为心血管疾病治疗的新焦点。通过人类肥厚型心肌病数据集（GSE5500、GSE136308）的生物信息学挖掘，结合小鼠横向主动脉缩窄（TAC）模型，本研究探索了CDK抑制剂R547（10 mg/kg，每3天腹腔注射）对压力超负荷性心脏重构的治疗潜力。超声心动图评估显示，R547处理显著改善心功能，包括维持左心室射血分数（66±2.1% vs TAC组81±4.9%，P<0.05）并减轻心室壁增厚。在分子层面，R547同步抑制了PI3K/AKT/mTOR促肥厚信号通路与TGF-β/Smad3纤维化通路，伴随ANP、BNP、β-MHC和I型胶原的表达下调。该研究不仅揭示了CDK驱动信号网络在压力超负荷心肌病中的核心地位，更凸显R547通过双重通路抑制实现心结构与功能保护的多效性治疗价值。