综述：昼夜节律与炎症的文献计量分析：趋势与未来方向

本综述运用CiteSpace与VOSviewer首次对昼夜节律（Circadian Rhythm）与炎症（Inflammation）领域进行文献计量分析，系统梳理了近十年1763篇文献的研究热点与演进趋势。研究发现，美国、中国及英国为核心研究力量，热点聚焦于褪黑素（Melatonin）、氧化应激（Oxidative Stress）、肠道菌群（Gut Microbiota）及BMAL1等分子机制，并揭示代谢综合征、昼夜节律紊乱（Circadian Disruption）为新兴前沿。该研究为炎症相关疾病的时序治疗（Chronotherapy）提供了创新视角与方向指引。

　　

引言

固有24小时周期即昼夜节律调节包括睡眠-觉醒模式、激素分泌及代谢功能在内的生理过程。位于下丘脑的视交叉上核（SCN）通过协调人体内部时钟与环境线索（主要为光暗变化）在昼夜节律调控中起关键作用。昼夜节律紊乱与多种代谢、心血管及心理健康问题相关，凸显其在健康中的重要性。

炎症是由病原体、受损细胞及刺激物触发的多层面生物反应，涉及免疫细胞活化、炎症介质释放及血流改变，旨在清除细胞损伤并促进组织修复。作为标准防御机制，炎症是机体固有反应，但其慢性或过度行为可能导致组织损伤并促进自身免疫性疾病、癌症及神经退行性疾病等发生。理解炎症机制对此类疾病的治疗开发至关重要。

昼夜节律与炎症反应的交互作用代表了一个新兴研究领域，具有增强对疾病发病机制理解及促进个性化治疗发展的巨大潜力。该领域额外研究至关重要，因为昼夜节律干预显示出改善炎症性疾病治疗策略的前景。通过使治疗方法与机体内在生物钟同步，可促进改善患者结局及总体生活质量。

材料与方法

本研究数据来源于Web of Science核心合集数据库，时间跨度为2015年1月1日至2025年4月15日。检索策略整合昼夜节律（如“Circadian Rhythm”、“Diurnal Rhythm”、“Circadian Clocks”等）与炎症（“Inflammation”）相关术语。经排除非英语文献及特定出版类型（如社论、会议摘要等）后，最终纳入1763篇出版物，包括1211篇研究文章及552篇综述。

采用Microsoft Excel 2019、VOSviewer（版本1.6.20）及CiteSpace（版本6.4.R1）进行数据分析与可视化。VOSviewer用于国家、机构、期刊、共被引参考文献及关键词的合作网络分析；CiteSpace则用于期刊双图叠加、引用爆发检测及关键词时间线可视化。参数设置中时间切片为1年，节点阈值主要为TOP N=50，修剪策略选择“Pruning sliced networks”。

结果

出版物数量及基本特征

出版物数量常指示特定领域趋势。检索策略获得1763篇出版物，包括1211篇文章及552篇综述。自2015年起出版物数量显著增长，表明昼夜节律与炎症相关研究正获得关注并值得进一步探索。2015至2017年间年平均出版物数量约为70篇；2018至2024年间该领域出版物数量持续增长，归因于研究方法进步。2024年达到峰值265篇。研究发现表明越来越多研究者认识到昼夜节律在炎症中的作用。

国家与机构分析

本研究检查了来自53个国家431个机构的1763篇文章。美国贡献最多出版物（593篇，24.31%），其次为中国（427篇，17.51%）及德国（124篇，5.08%）。曼彻斯特大学以35篇出版物（1.33%）成为领先机构，其次为哈佛医学院及华中科技大学，各贡献32篇出版物（1.21%）。

通过数据分析与可视化技术构建了国家与机构间清晰合作网络，关注其出版物数量及关系。连接节点的线条说明不同国家或机构间合作关系，较粗线条表示更强连接。网络可视化中聚焦于至少发表5篇文献的53个国家及至少贡献3篇文献的431个机构。图表展示不同国家与机构间多种成功合作。值得注意的是，中国、印度、韩国及伊朗展示特别强大伙伴关系。例如，华中科技大学与复旦大学及中国科学院密切合作。

共被引参考文献分析

共被引参考文献指与另一来源一起被引用的出版物，表明两作品间强连接或关系。两出版物间共被引频率增加表明更稳健连接。Gibbs JE等人2012年研究成为最常被引工作（n=156），强调核受体REV-ERBα在先天免疫反应昼夜调节中的关键功能。构建共被引网络知识图谱，聚焦至少被引23次的参考文献。参考文献包括“Gibbs J, 2014, Nat Med”、“Nguyen KD, 2013, Science”、“Scheiermann C, 2013, Nat Rev Immunol”、“Keller M, 2009, P Natl Acad Sci USA”等。Mohawk等人（2012）在Annual Review of Neuroscience的研究展示活跃共被引链接。

期刊与共被引期刊分析

过去二十年间，聚焦炎症与昼夜节律的研究文章发表于790个不同学术期刊。国际分子科学杂志以75篇出版物领先前十期刊，其次为免疫学前沿（39篇）及科学报告（37篇）。根据期刊引证报告（JCR）分区分析，七种期刊属于Q1区。其中影响因子（IF）最高为“Brain Behavior and Immunity”，其IF达8.8。

期刊双图叠加说明引证关系，左侧显示引证期刊集群，右侧显示共被引期刊集群。主要引证路径以黄色显示，表明发表在分子/生物学/遗传学期刊的研究主要被分子/生物学/免疫学期刊作品引用。

关键词分析

为概述与炎症过程相关昼夜节律主要研究领域，从1763篇学术出版物提取作者指定关键词并使用VOSviewer软件进行共现分析。从3915个关键词中识别262个至少出现五次的关键词。排除六个较不特定关键词（即“inflammation”、“circadian rhythm”、“circadian rhythms”、“circadian clock”、“circadian”及“clock”）后，确定20个最常出现关键词。最常出现关键词为“melatonin”（n=172）、“oxidative stress”（n=98）及“sleep”（n=70）。这强调褪黑素、氧化应激与炎症在昼夜节律背景中稳健且广泛研究的关联。

同时，图表展示具有最显著引用爆发的Top 20关键词。关键词爆发地图分析表明炎症研究领域内昼夜节律研究从聚焦垂体肾上腺轴及抑郁转向肠道微生物群、细胞死亡、睡眠障碍及高血压等领域。利用CiteSpace内多种算法，关键词聚类分析可阐明不同时间间隔关键词研究趋势并识别每个集群代表关键词。这些选定关键词随后用于生成说明新兴研究前沿的关键词聚类图。时间线图说明与炎症相关昼夜节律研究动态趋势，突出“昼夜节律”、“代谢综合征”、“氧化应激”、“肠道菌群”及“昼夜节律紊乱”等十个关键主题。

讨论

一般信息研究

本研究结果表明涉及昼夜节律与炎症主题领域，出版物数量及其引用频率显示逐年增长趋势。预测这将继续是未来几年活跃研究主题。美国、中国及德国是该领域重要贡献者，合计占总出版物64.89%。美国研究者发表最多文献并参与最多合作，表明美国在该领域进行深入研究。英国曼彻斯特大学拥有最多出版物，而哈佛医学院以频繁合作著称。选定机构中，中国、印度、韩国及伊朗展示特别强大伙伴关系。华中科技大学与复旦大学及中国科学院密切合作。这表明发展中国家近年来在该领域重要性及发展取得显著进展。

评估与排名被引期刊帮助研究者快速识别适合文章投稿期刊并突出领域内热门主题。研究范围包括涉及生物学、生物医学科学及内分泌学期刊。近期关键词分析结果证明该领域研究优先级显著转变，日益关注代谢综合征及昼夜节律紊乱。

热点与前沿

昼夜节律与炎症

关键词最佳代表文章主题或内容高度浓缩反映文章要点。分析关键词对于探索该领域研究热点及趋势不可或缺。由于本主题聚焦昼夜节律与炎症关系，与该主题相关高频关键词包括“inflammation”、“circadian rhythm”、“circadian rhythms”、“circadian clock”、“circadian”及“clock”。

昼夜节律调节通过复杂时钟基因系统介导，通过转录协调身体功能，涉及转录及翻译反馈调节。这些分子节律负责维持各种生物过程昼夜节律，为生物体在变化环境中提供生存及适应手段。CLOCK及BMAL1（脑与肌肉Arnt样蛋白1）对昼夜节钟功能至关重要。这两种蛋白质关联构成异二聚体，为时钟基因周期（PER）及隐花色素（CRY）转录所必需。蛋白质合成水平将逐渐被自身下调，形成与昼夜节律密切对齐的节律循环。转录后处理（主要为磷酸化及泛素化）对蛋白质稳定性及功能至关重要。近期研究表明光照及喂养程序等环境因素可调节时钟基因表达以同步昼夜节律与zeitgebers。细胞内分子昼夜钟与外部环境间交互作用展示节律对环境条件的响应性。

昼夜节律通过决定炎症反应时间及免疫细胞昼夜活动在构建免疫系统中起关键作用。昼夜节律失调（常见于轮班工作者及夜间暴露于人造光者）加剧炎症状况并损害免疫功能。理解昼夜节律与生理功能复杂关系可帮助旨在恢复这些节律及改善健康结局的治疗策略开发。

与昼夜节律及炎症相关分子机制

利用CiteSpace软件进行关键词爆发分析允许详细识别特定时间范围内研究热点及前沿趋势，同时促进预测未来研究轨迹。昼夜节律研究焦点从“振荡”及“垂体肾上腺轴”转向探索“免疫反应”及“细胞死亡”，表明对分子机制更深入探索。研究主体从“白细胞介素6”演变为“肠道微生物群”及“细胞死亡”。疾病研究从“结直肠癌”等肿瘤进展至近期儿童相关疾病及“高血压”调查。

NF-κB及MAPK信号通路在调节炎症反应中起关键作用。遇到细胞因子及病原体相关分子模式后，NF-κB通路激活，导致炎症基因（包括TNF-α及IL-6）转录。该通路对炎症场景中免疫细胞存活及增殖至关重要。MAPK通路（包括ERK、JNK及p38 MAPK）被各种应激信号激活，对调节分化、增殖及凋亡等基本细胞过程必不可少。这些通路失调导致炎症增加，是慢性炎症疾病病因学关键因素。脓毒症诱导常引起这些生物节律显著改变。TLR4信号通路激活启动过度炎症反应，可能导致器官功能障碍及衰竭。这些信号通路代表管理各种疾病炎症有希望治疗靶点。

炎症介质合成及功能对免疫反应必不可少，受昼夜节律调节。白细胞介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（均为促炎细胞因子）展示昼夜变化，夜间水平增加。该趋势与机体对感染自然免疫反应一致，夜间激活。昼夜节律障碍可导致免疫细胞因子失调并促进慢性炎症，促成类风湿关节炎、炎症性肠病等病理。昼夜周期转变导致更差炎症反应。chronopharmacological治疗允许我们规定抗炎治疗最佳时机以与机体昼夜节律同步。该方法对炎症疾病治疗及患者康复展示巨大前景。

昼夜节律与chronotherapy

关键词爆发演变分析表明chronopharmacological治疗可能成为治疗炎症相关疾病未来趋势及研究焦点。

研究新治疗策略中，利用chronopharmacological治疗及调查炎症细胞因子动态以确定其清除最佳时机至关重要。这在医学领域普遍重要，尤其在涉及昼夜组织慢性疾病背景中。chronotherapy（使给药与生物钟同步）已成为生物学重要里程碑。chronotherapy证明可增强治疗效力并减少治疗毒性，产生改善患者生活质量有希望方法。

晚间服用抗高血压药物导致晨间血压飙升风险显著降低。这些飙升与更高心脏病理可能性相关，因此药物时机对确保更好健康结局变得重要。

昼夜生物学与炎症疾病（如类风湿关节炎及哮喘）治疗策略共存正在上升。该方法旨在使治疗方案与昼夜调节炎症指标自然振荡同步。该概念可能提供优越治疗结局。更多近期调查强调研究昼夜生物学与药物治疗关系重要性，尤其褪黑素在调节昼夜周期中作用及其在肿瘤及代谢疾病中治疗潜力。我们也发现“melatonin”在关键词中排名第一，与此热点一致。

用小分子靶向昼夜钟蛋白是一种考虑治疗选择，因其提供调节昼夜周期有效方法。有人认为昼夜节律是强大 novel 生物标志物，可能为个人健康风险、健康状态、衰老及治疗反应单最佳指标。也承认该领域研究可能并应该在新千年快速扩展，因为重要问题尚未解决。文本引入创新策略用于治疗昼夜节律紊乱所致疾病。药物作用时机、分子机制及昼夜节律间关系分析为改善多个医学领域患者结局提供宝贵机会。

模拟昼夜节律

此外，通过关键词爆发分析，我们预测“昼夜节律模拟”可能成为未来研究热点及趋势。

模拟昼夜节律是一种新颖有希望方法用于应对具有显著炎症及/或代谢扰动表现的疾病。昼夜节律影响可在几乎每个生理过程观察到，从激素分泌至免疫及代谢。因此理解炎症性肠病（IBD）、糖尿病及心血管疾病依赖于昼夜节律研究。昼夜节律控制生物功能及其他事件时间，包括脑、心及肌肉活动。这些节律紊乱与不良健康结局相关。睡眠模式紊乱可破坏激素，导致对代谢及免疫功能影响，可能增加对IBD及糖尿病易感性。昼夜节律紊乱与心血管健康退化相关，暗示每日例行程序对良好健康重要性。近期研究证明昼夜节律紊乱可通过损害机体对环境线索响应性及维持稳态能力对健康条件产生附加效应。昼夜失调IBD患者中疾病活动及发作增加更普遍。证据表明通过干预重新调整昼夜节律可能促进疾病管理。采用时间限制喂养及生活方式调整与昼夜节律一致有助于代谢健康并降低肥胖及其并发症风险。褪黑素作为睡眠调节剂及抗炎剂治疗效力强调昼夜生物学在临床应用重要性。揭示昼夜节律与健康间复杂连接研究表明靶向治疗可能革命慢性疾病管理，培养更个性化及有效治疗策略。随着持续研究继续揭示这些链接，靶向治疗增强个性化及有效治疗潜力变得日益明显。

我们分析表明昼夜节律与炎症研究重要贡献主要来自美国、中国、英国、德国、意大利等国机构。值得注意的是，美国机构高度集中。这表明不同地区及国家研究工作分布存在差异，尤其突出发展中地区代表性不足。昼夜节律在炎症中在发展中国家普遍，导致各种心理及社会问题。我们预见国际合作升级，尤其包括发展中国家多中心临床及流行病学研究。

肠道菌群

关键词聚类分析可在某种程度上分类该领域研究并促进研究趋势分析及预测。本研究中识别关键词聚类主要包括“昼夜节律”、“代谢综合征”、“氧化应激”、“肠道菌群”及“昼夜节律紊乱”。这表明近年来许多研究者关注微生物、昼夜节律与炎症间关系。

肠道菌群组成及功能展示明显昼夜节律，受宿主行为（如喂养时间、环境光照暴露）及内源性昼夜钟调节。反过来，肠道菌群通过代谢物（如短链脂肪酸及胆汁酸）影响宿主时钟基因表达及神经内分泌系统，从而建立复杂交互网络。总之，肠道菌群不仅作为受体而且作为宿主昼夜节律调节剂。保持肠道菌群昼夜节律对维持宿主代谢稳态及整体健康必不可少。然而，肠道菌群昼夜节律动态变化及其与宿主时钟基因分子相互作用仍不足理解。

特别地，肠-脑轴信号通路及代谢物潜在具体机制需要进一步调查。未来研究可聚焦：(1)采用单细胞测序及代谢组学精确表征肠道菌群及宿主时钟基因时空动态；(2)调查昼夜节律紊乱及与肠道菌群常见疾病发病机制，旨在开发基于肠道微生态靶向干预策略；(3)进行多中心临床试验评估天然生物活性化合物调节昼夜节律效力及安全性，从而促进其临床应用；(4)整合人工智能及大数据技术开发肠道菌群及宿主昼夜节律预测模型，实现个性化治疗方法。

优势与局限性

据我们所知，这是首项使用CiteSpace及VOSviewer进行昼夜节律与炎症文献计量分析及视觉展示研究，关注热点与前沿、共被引参考文献及作者、国家、机构间合作。

然而，我们研究仍有一些局限性。首先，仅包括Web of Science核心合集（WoScc）数据库文献，因为CiteSpace当前无法分析其他数据库参考文献。选择WoScc作为文献计量研究可靠来源，因其包括高质量、同行评审出版物，提供广泛覆盖及详细引证分析。文献综述中未选择PubMed及Scopus数据库 due to 特定限制：PubMed数据库不支持引证及共引证分析，而Scopus数据库包括较低影响水平研究。此外，近期文献计量分析检查揭示对Web of Science（WoS）数据库主要偏好。未来软件改进预期扩展可用分析数据库范围。其次，我们聚焦英语研究，可能忽略非英语论文。第三，截至2025年4月15日，我们研究文献不代表2025年全年研究状态。最后，文献中采用关键词及主题术语异质性对准确检索该领域所有相关出版物构成挑战。一些文献中关键词或索引术语中随机对照试验（RCT）定义限制减少我们分析RCT进展准确性。未来研究可能包括系统综述及荟萃分析以更全面评估该领域RCT。为解决该问题，系统综述及荟萃分析应用于未来研究以更广泛调查该领域RCT。

结论

本综述提供关于昼夜节律与炎症研究领域现有知识及当前趋势详细概述。它表明睡眠（尤其褪黑素）对炎症昼夜节律必不可少。概述强调进一步研究内源性成分（特别肠道微生物群）在该背景中作用需要。该概述强调研究内部变量（尤其肠道微生物组）与该主题关系需要。