综述：揭示骨病机制：靶向骨免疫学中的树突状细胞以平衡内稳态

本综述系统探讨了树突状细胞（DCs）在骨免疫学中的核心作用，详细阐述了其在骨稳态维持和骨相关疾病（如类风湿性关节炎（RA）、牙周炎）中的双重功能（免疫激活与耐受诱导）。文章重点介绍了DCs与破骨细胞（OCs）、T细胞、B细胞、间充质基质干细胞（MSCs）等的相互作用机制，并展望了靶向DCs的创新生物材料在促进骨修复再生方面的治疗潜力。

　　

OVERVIEW OF DCS

树突状细胞（Dendritic cells, DCs）是连接先天性与适应性免疫的桥梁。作为最有效的抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells, APCs），DCs起源于骨髓中的造血干细胞和祖细胞（Hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs），以Flt3L依赖的方式分化。其前体——普通树突状细胞祖细胞（Common dendritic cell progenitors, CDPs）可进一步分化为常规树突状细胞（conventional DCs, cDCs）和浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid DCs, pDCs）。DCs能通过模式识别受体（Pathogen recognizing receptors, PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），从未成熟状态（immature DCs, iDCs）成熟为成熟状态（mature DCs, mDCs），高表达主要组织相容性复合体（MHC）I/II和共刺激分子（如CD40, CD80, CD86），从而有效激活T细胞。在某些情况下，iDCs接触自身抗原后可分化为耐受性DCs（tolerogenic DCs, tolDCs），通过高表达IL-10等抑制性细胞因子诱导T细胞失能或调节性T细胞（Treg）分化，从而促进免疫耐受。

骨髓驻留树突状细胞（Bone marrow-resident DCs, BMDCs）是骨髓中的一个独特亚群，约占骨髓细胞的1%-2%，它们围绕血窦和小静脉形成血管周围簇，在调控HSPCs运输、建立干细胞巢以及维持B细胞和中央记忆T细胞稳态方面扮演着关键角色。

DCS AND BONE-RELATED DISEASES

Periodontitis

牙周炎是一种由口腔菌群失调和宿主免疫反应引发的慢性炎症性骨病，其中DCs和T细胞反应的失调是其特征。在慢性牙周炎中，DCs聚集在固有层，启动T细胞介导的免疫反应，导致牙周组织损伤。研究发现，健康人牙龈中存在四种不同的DCs亚群：CD141⁺ cDC1、CD1c⁺ cDC2、CD123⁺ pDCs和CD207⁺ 朗格汉斯细胞（Langerhans cells, LCs）。在牙周炎患者中，牙龈上皮中的LCs减少而pDCs增加，并伴有促炎细胞因子（如IL-1β, IFN-α, IFN-γ）的上调。

牙周炎的关键病原体——牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, P. gingivalis）能利用其脂多糖（LPS）和菌毛（如Mfa1）抑制DCs的成熟，诱导其产生偏向Th2反应的细胞因子谱，从而实现免疫逃逸。此外，P. gingivalis还能劫持DCs，将其携带至血液并播散至远隔部位，可能与心血管疾病、阿尔茨海默病等系统性疾病的发生有关。基于DCs在牙周炎中的核心作用，靶向DCs的疫苗（如抗FimA DNA疫苗）、表观遗传重编程以及能诱导tolDCs的生物材料已成为潜在的治疗新策略。

Rheumatoid arthritis(RA)

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种典型的自身免疫性疾病，以慢性炎症、滑膜增生和最终骨破坏为特征。在RA中，DCs是启动和维持疾病的关键。不成熟DCs（iDCs）从血管迁移至发炎的滑膜组织并成熟，激活初始CD4⁺ T细胞分化为Th17细胞。Th17细胞释放IL-17等促炎细胞因子，并诱导滑膜成纤维细胞表达RANKL，从而驱动破骨细胞生成（osteoclastogenesis）和骨破坏。

此外，在炎症条件下，浸润滑膜的单核细胞（Mo）可在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、低pH、AhR配体等因素影响下分化为炎症性DCs（inflammatory DCs, infDCs）。这些infDCs不仅能直接转分化为破骨细胞（OCs），直接导致骨侵蚀，还能通过分泌TGF-β、IL-1β、IL-6、IL-23等细胞因子促进Th17分化，进而协同增强RANKL依赖的破骨细胞生成。RA中DCs的分布、亚群异质性和关键功能（如细胞因子分泌和迁移能力）的改变与疾病的发生和进展密切相关，针对DCs的系统性免疫调节和抗原特异性干预（如耐受性DCs疗法）正成为新兴的治疗方向。

Biomaterials-mediated bone repair and regeneration

骨免疫调节已成为骨生物材料开发和评估中的一个关键概念。植入的生物材料本身可通过产生危险信号和免疫反应性外来剂诱导DCs成熟，从而引发早期免疫反应。然而，研究表明，生物材料的内在物理化学性质（如化学成分、亲疏水性、拓扑结构、表面电位）可在不携带免疫调节分子的情况下影响DCs的极化。例如，纯钛（PT）和喷砂酸蚀（SLA）钛表面能促进DCs成熟，上调促炎细胞因子（如IL-6, TNF-α）和共刺激分子表达，从而驱动免疫激活和炎症，可能损害骨愈合。而改良的SLA（modSLA）表面或β-磷酸三钙（β-TCP）则能诱导DCs呈现耐受性表型（tolDCs），其特征是共刺激分子下调、抗炎细胞因子（如IL-10, TGF-β）上调，这种免疫调节微环境有利于增强成骨细胞（Osteoblasts, OBs）分化和骨再生。因此，设计具有免疫调节特性的生物材料以驱动免疫反应向耐受方向发展，为未来骨科手术、创伤手术和植入修复提供了新的策略。

INTERACTIONS OF DCS WITH OTHER CELLS IN BONE MICROENVIRONMENT

Osteoclast(OCs)

破骨细胞（Osteoclasts, OCs）在骨重塑中扮演着重要角色，具有高度的异质性和可塑性。在炎症相关骨破坏中（如RA、牙周炎），DCs可直接在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和RANKL存在下，高效地转分化为OCs，称为DCs衍生的OCs（DDOCs）。这一过程受到RANKL⁺ T细胞、IL-17-producing Th17细胞以及蛋白质瓜氨酸化和抗瓜氨酸化肽抗体（ACPA）的促进。此外，mDCs还能通过分泌促破骨细胞生成性细胞因子（如IL-23, IL-34）间接促进OCs分化。DCs和OCs都来源于造血干细胞（HSCs），拥有共同的前体——单核细胞（Mo），并共享一些表面标志物（如DC-STAMP），这为它们的相互转分化提供了理论基础。

T cells

在慢性炎症性骨病中，初始CD4⁺ T细胞在DCs的引导下分化为不同的辅助T细胞（Th）亚群，包括Th1、Th2、Th17和Treg。Th1细胞（由cDC1通过分泌IL-12诱导）通过分泌RANKL和TNF-α促进骨吸收。Th2细胞通常通过分泌IL-4, IL-5, IL-13等抑制破骨细胞生成，有利于骨稳态。Th17细胞（在IL-6, TGF-β, IL-1β, IL-23等细胞因子诱导下分化）是炎症诱导骨丢失的关键介质，其分泌的IL-17能强力触发破骨细胞生成。RANK/RANKL系统是DCs与T细胞相互作用的重要调节器，独立于CD80/86提供共刺激信号，并参与后期的T记忆形成。当暴露于无害抗原时，iDCs可分化为tolDCs，通过低表达共刺激分子诱导Treg极化，从而促进骨稳态。

B cell

骨髓微环境是B淋巴细胞生成和发育的滋养网络，而B细胞又通过影响OBs和OCs的分化来反作用于骨稳态。DCs通过多种方式与B细胞相互作用：1）直接通过产生可溶性因子，如B细胞活化因子（BAFF）、增殖诱导配体（APRIL）和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），来促进B细胞的活化、增殖、分化和存活；2）通过细胞间直接接触，如通过CD40L-CD40相互作用；3）间接通过其他免疫细胞，例如cDCs可通过转分化为功能性OCs来调控骨髓微环境，从而挽救B淋巴细胞生成。在RA和牙周炎等炎症性骨病中，活化的B细胞高表达RANKL，进而影响DCs反应和OC生成。

Mesenchymal stromal stem cells(MSCs)

间充质基质干细胞（Mesenchymal stromal stem cells, MSCs）在先天性和适应性免疫系统中均表现出修复和免疫调节作用。骨髓间充质干细胞（BMSCs）能抑制DCs的分化、成熟和功能，并防止DCs迁移至淋巴结，从而避免移植排斥。软骨源性分化的BMSCs其免疫原性尚存争议，而骨源性分化的BMSCs对DCs的调节则取决于给药途径。此外，源自牙周膜的MSCs（PCs）也显示出对DCs成熟的免疫抑制作用。这些相互作用表明，MSCs可通过调节DCs介导的T细胞活化来改善移植效果。

Hematopoietic stem and progenitor cells(HSPCs)

最新研究证实，BMDCs在HSPCs运输中起着关键作用，可能通过操纵血窦CXCR2信号和血管通透性来调控HSPCs的动员。此外，大多数BMDCs位于血管周围，高表达趋化因子和TLRs，表明其在感知和操纵造血系统对微生物和炎症信号的反应中扮演角色。例如，多能HSCs可通过TLR1/2介导的刺激感知免疫微环境的变化，诱导BMDCs向血管周围巢分泌炎症细胞因子（如IL-1β），进而调控多能HSCs，形成一个反馈回路。

CONCLUSIONS AND PERSPECTIVES

过去十年，骨免疫学的内涵显著扩展，骨骼对免疫系统的调节作用逐渐揭开。作为最有效的抗原呈递细胞，DCs已成为骨-免疫界面的关键组成部分，其作用体现在：1）在骨髓中调控造血和干细胞巢建立；2）在特定细胞因子作用下转分化为OCs加剧骨溶解；3）激活T/B细胞产生细胞因子和可溶性因子参与骨重塑；4）与骨骼细胞（如BMSCs, OBs）相互作用参与骨修复再生。总之，骨细胞与免疫细胞共存于同一微环境，在各种生理和病理背景下相互作用，而DCs是骨免疫学领域的关键参与者。

然而，大多数研究主要集中在牙周炎和RA模型上，对其他骨相关疾病模型的探索相对较少。DCs与骨骼细胞之间的直接相互作用和调控机制也研究不足。尽管基于DCs的免疫疗法（如DCs靶向疫苗、表观遗传重编程）逐渐增多，但其作用机制和临床疗效仍需进一步研究。修饰生物材料表面以赋予DCs免疫调节特性，有望为未来的骨组织工程提供新策略。结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学等高通量技术，为更深入地探索DCs与骨免疫学的联系提供了大量机会。