三阴性乳腺癌患者接受戈沙妥珠单抗治疗期间的预用药与G-CSF应用策略：一项多中心真实世界研究

为解决Sacituzumab govitecan（SG）治疗三阴性乳腺癌（TNBC）过程中不良事件（AEs）管理的标准化问题，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，系统评估了预用药方案和G-CSF应用策略。研究结果显示，尽管大多数患者接受了标准化的预用药（如皮质类固醇、5-HT3拮抗剂），但G-CSF的使用存在显著差异（79%患者需要），仅6%患者需阿托品预防腹泻。该研究为SG治疗中个体化支持性护理提供了重要现实依据。

　　

在乳腺癌的诸多亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达和人表皮生长因子受体2（HER2）扩增而成为最具侵袭性的类型，治疗选择有限，预后较差。近年来，抗体药物偶联物（ADC）戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan, SG）的出现为晚期TNBC患者带来了新的希望。SG由靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）的单克隆抗体、可水解的连接子和细胞毒药物SN-38（伊立替康的活性代谢物）组成，其药物抗体比率（DAR）高达约7.6。通过靶向递送SN-38（一种拓扑异构酶I抑制剂）至肿瘤细胞内部，SG不仅能高效诱导肿瘤细胞DNA损伤和凋亡，还能发挥“旁观者效应”，杀伤邻近的异质性肿瘤细胞，从而显著改善患者的生存结局。

然而，与卓越疗效相伴的是其特定的不良反应（AEs）谱。SG治疗最常见的不良事件包括骨髓抑制（如中性粒细胞减少症、贫血）、胃肠道反应（如腹泻、恶心）、疲劳和脱发等。由于SG的活性成分SN-38主要通过尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）代谢，UGT1A1 * 28等位基因纯合子个体发生严重毒性的风险显著增加。尽管其毒性特征已被III期ASCENT试验等研究明确，但关于如何优化支持性护理措施，特别是预防性止吐和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）使用的正式指南仍处于缺失状态。这种已知不良反应与标准化支持措施缺失之间的差距，凸显了真实世界证据的重要性。临床实践中，不同中心甚至不同医生在SG的预用药（如皮质类固醇、抗组胺药、解热镇痛药）和G-CSF预防策略上存在较大差异，这可能导致患者经历不必要的治疗中断、剂量减少或毒性相关住院，最终影响治疗效果和生活质量。为了解决这一临床实践中的不确定性，由波兰多个肿瘤中心的研究人员联合开展了这项多中心回顾性队列研究，旨在系统评估SG治疗TNBC患者的预用药方案和G-CSF应用策略，为临床提供基于真实世界的证据支持。

本研究采用了多中心回顾性队列设计，数据来源于波兰五个肿瘤中心。研究纳入了在2024年10月1日前完成至少一个完整周期SG治疗（第1和第8天给药）的不可手术或转移性TNBC患者。研究严格遵循真实世界证据研究报告（GROW）指南，系统收集了患者的基线特征、预用药详情（包括对乙酰氨基酚、皮质类固醇、H1/H2受体拮抗剂、5-HT₃和NK1受体拮抗剂等）、G-CSF使用情况（ primary/secondary prophylaxis）、治疗耐受性（基于NCI-CTCAE v5.0的不良事件评估）、剂量调整及治疗延迟等信息。关键数据分析主要采用描述性统计方法，以全面展现预用药模式和支持性护理实践。

人口特征

研究最终分析了67例完成SG治疗的TNBC患者。SG治疗开始时的平均年龄为51.5±12.4岁。大多数患者（72%）初诊即为TNBC，所有患者均存在远处转移。患者既往接受过的中位全身治疗线数为2线（范围1-6线），49%的患者在二线 palliative 治疗中接受了SG。

首个治疗周期的预用药策略

在第一个治疗周期中，预用药方案呈现出高度一致性：99%的患者（66例）接受了皮质类固醇（主要为静脉地塞米松8 mg），97%（65例）接受了5-HT₃受体拮抗剂（主要为静脉昂丹司琼8 mg）。此外，85%的患者（57例）接受了静脉对乙酰氨基酚（1 g），79%（53例）接受了H1阻滞剂（如静脉氯马斯汀2 mg），78%（52例）接受了H2阻滞剂（如口服法莫替丁40 mg）。值得注意的是，没有患者在首个周期中使用NK1受体拮抗剂或阿托品进行预防。

后续治疗周期的预用药调整

在后续治疗周期中，预用药方案发生了一些适应性调整。3例患者额外加用了对乙酰氨基酚，但仍有10%的患者始终未使用。5-HT₃拮抗剂的使用率微升至99%。值得注意的是，6%的患者（4例）因持续性恶心呕吐需要加用NK1受体拮抗剂（其中3例使用阿瑞匹坦标准3天方案，1例改用固定剂量复方netupitant/palonosetron）；另有6%的患者（4例）加用了口服奥氮平（5-10 mg），2例加用了甲氧氯普胺（10 mg）以更好地控制症状。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用

G-CSF的使用是本研究中变异最大的部分，突显了临床实践的个体化差异。总体而言，高达79%的患者（53例）在治疗过程中接受了G-CSF支持。其中，40%的患者（27例）接受了 primary prophylaxis（预防性使用），39%（26例）因发生中性粒细胞减少而接受了 secondary prophylaxis。在 primary prophylaxis 组中，G-CSF给药方案多样：10%的患者在第8天后使用聚乙二醇化G-CSF（pegfilgrastim/lipegfilgrastim）；9%的患者在第1-8天之间使用非格司亭（filgrastim），第8天后换用聚乙二醇化G-CSF；12%的患者仅在第8天后使用非格司亭；另有9%的患者在第1-8天和第8天后均使用非格司亭。非格司亭通常从中性粒细胞预计开始下降的第2或3天开始，中位使用4天；第8天给药后则从第9或10天开始，中位使用5天。聚乙二醇化G-CSF则在第9或10天单次给药。G-CSF启动的最常见指征是既往治疗中出现过中性粒细胞减少或发热性中性粒细胞减少（FN）病史，而在SG治疗过程中，最主要的启动原因是发生在第2周期第1天前后的3级中性粒细胞减少。

腹泻管理与阿托品使用

与G-CSF的高使用率形成对比的是，腹泻的预防性管理相对保守。没有患者在首个周期中使用阿托品进行预防。仅有6%的患者（4例）在后续周期中因出现3级腹泻而需要加用阿托品作为 secondary prophylaxis。尽管洛哌丁胺等对症止泻药物在临床中常用，但本研究未系统收集其使用数据。

治疗耐受性与毒性

SG治疗相关的毒性谱与既往报道一致。最常见的3级及以上毒性是中性粒细胞减少症（49%），其中位发生时间为第2周期第1天。发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生率较低（3%，2例）。3级及以上腹泻的发生率为4%（3例）。治疗管理方面，25%的患者（17例）至少经历了一次剂量减少（主要原因为4级中性粒细胞减少），72%的患者（48例）经历了至少一次治疗延迟（主要原因为任何等级的中性粒细胞减少）。仅有3%的患者（2例）因不良事件永久终止了SG治疗。

本研究通过对波兰多中心真实世界数据的分析，详细描绘了SG治疗TNBC过程中的预用药和支持性护理实践图景。研究结论指出，对于SG治疗，预用药方案（包括解热镇痛、抗组胺、皮质类固醇和5-HT₃拮抗剂）在实践中已趋于标准化和统一，这有效保障了治疗的顺利进行并降低了如输液反应等急性风险。然而，在关键的支持性护理环节——特别是G-CSF用于中性粒细胞减少症的预防——却存在着显著的中心和个体差异。这种差异反映了在缺乏统一国家级别指南的背景下，临床决策高度依赖于机构协议、医生个人经验以及对患者个体风险（如既往化疗史、年龄、一般状况等）的评估。研究观察到的高G-CSF需求率（79%）和较早的启动时间（常见于第2周期）强烈提示，SG相关的骨髓抑制是一个普遍且早期出现的挑战，亟需建立更标准化的风险分层和预防策略，例如参照NCCN指南建议，对存在一个或多个风险因素的患者从首周期即考虑 primary prophylaxis with G-CSF，以避免治疗延迟和剂量强度降低，从而最大化治疗效果。

另一方面，与伊立替康传统化疗相比，SG相关的胆碱能综合征和严重腹泻需要阿托品干预的比例相对较低（本研究中为6%），表明其胃肠道毒性在常规止泻药管理下总体可控， routine 预防性使用阿托品并非必要，但其应备用于处理首次发生的早期腹泻或明确胆碱能症状。此外，尽管UGT1A1 * 28/*28基因型是已知的毒性风险因素，本研究未常规进行基因检测，这也代表了未来实现更精细化、个性化支持性护理的一个潜在优化方向。

综上所述，这项研究为SG在真实世界临床应用中的支持性护理提供了宝贵的见解。它证实了当前预用药方案的有效性，同时也揭示了在中性粒细胞减少管理方面亟待规范化的领域。研究结果与近期专家德尔菲共识和更新的产品特性概要（SmPC）相呼应，强调了对SG治疗患者进行个体化风险评估和动态管理支持性措施的重要性。随着SG治疗前线化（如ASCENT-03/04研究探索一线治疗），将有更多患者接受该药治疗，本研究提供的真实世界证据对于优化治疗体验、维持治疗强度、最终改善患者预后具有重要的指导意义。论文发表于《Supportive Care in Cancer》杂志，为该领域的临床医生和研究者提供了重要的实践参考。