从测序到生存：精准医学在儿童肿瘤学中的崛起与临床获益证据

本文推荐精准医学在儿童肿瘤领域的应用。针对高危/复发难治性儿童癌症治疗困境，研究人员通过国际多中心研究证实，基于全面基因组测序(WGS/WES/RNAseq)的精准导向治疗(PGT)可显著提升客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)，尤其当早期应用且基于高水平临床证据时。该研究为将精准肿瘤学确立为儿童癌症标准诊疗提供了关键证据。

　　

癌症仍然是全球儿童死亡的主要原因之一，传统治疗手段对高危和复发难治性患儿效果有限。随着下一代测序技术的发展，人们对儿童癌症基因组景观的认识迅速深化，这正在改变儿童癌症的诊断和治疗策略。全球范围内建立的儿童精准医学平台，如澳大利亚的ZERO儿童癌症计划、美国的NCI-COG Pediatric MATCH和GAIN/iCat2试验、加拿大的KiCS计划以及欧洲的INFORM和MAPPYACTS研究，已经证明了大规模肿瘤分析的可行性，能够识别驱动突变和可操作靶点，为开发新型精准导向治疗(PGT)创造了机会。

然而，精准医学在儿童肿瘤领域的应用仍面临重大挑战：缺乏儿童特异性临床试验、监管障碍、靶向药物超说明书使用受限，以及PGT推荐采纳率低（10%-33%）。此外，各研究在推荐层级和结果报告方面存在异质性，阻碍了数据统一和结果推广。

为了系统评估精准医学在儿童肿瘤中的临床价值，国际研究团队分析了主要合作试验的证据，重点关注结局报告，特别是在复发难治和高危患者队列中。研究发现，接受PGT的患者表现出有意义的反应和生存获益，尤其是当治疗基于高水平临床证据并在疾病进程早期实施时。

研究人员通过分析全球多个大型精准医学平台的数据，采用多种关键技术方法开展研究。这些技术包括全面基因组分析（全基因组测序WGS、全外显子组测序WES、RNA测序RNAseq和靶向Panel测序）、分子肿瘤委员会(MTB)的实时基因组管理、基于证据等级的分层推荐系统，以及使用标准化反应评估标准（如RECIST、RANO、PERCIST和INRC）进行客观疗效评价。研究队列来源于多个国际多中心研究，包括高危、复发难治性儿童癌症患者群体。

4 Clinical Benefits of Precision-Guided Treatment

多项研究证实了PGT的临床获益。MAPPYACTS研究显示，接受"常规使用"推荐治疗的患儿客观缓解率(ORR)达38%；GAIN/iCat2研究中PGT的ORR为17%，总体临床获益(OCB)为24%；INFORM注册研究发现接受ALK抑制剂、BRAF抑制剂和NTRK抑制剂的患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著改善；ZERO计划证明PGT显著改善PFS（2年PFS 26% vs 12%），且疾病进展前给予PGT效果更佳（2年PFS 42% vs 12%）。

4.1 MAPPYACTS

这项欧洲前瞻性多中心精准医学试验评估了全面分子分析在儿童和青少年复发难治性癌症中的可行性和临床效用。研究发现，在787名同意参与的患者中，632个样本（76%）成功进行了分子分析，69%的患者发现了潜在可操作靶点。接受"常规使用"推荐治疗的患者ORR达到38%，显著高于总体水平。

4.2 GAIN

美国GAIN/iCat2研究使用FFPE组织的靶向DNA和RNA NGS panel，反映了美国的典型临床实践。在345个成功测序的样本中，86%发现至少一个具有临床影响的变异，PGT采纳率为12%，但接受治疗的患者ORR为17%，OCB为24%。

4.3 INFORM

德国多国INFORM注册使用WES、低覆盖度WGS、DNA甲基化分析和RNAseq平台来指导临床试验入组或实验性治疗方法。研究发现，接受ALK抑制剂、BRAF抑制剂和NTRK抑制剂的患者PFS和OS显著改善，但仅在高水平证据的PGT中观察到这种效果。

4.4 ZERO

澳大利亚ZERO儿童癌症PRISM试验证明了PGT在高危儿科癌症患者中的显著益处。研究显示PGT的OCB达到55%，显著改善PFS，且基于 tier 1 证据的PGT（OCB 74%）和靶向融合的PGT（OCB 75%）效果最佳。

4.5 NCI-COG Paediatric Match(PedMATCH)

PedMATCH试验设立了13个治疗组，但部分组因入组率低而关闭。Arm B（erdafitinib）在FGFR1突变低级别胶质瘤中显示可能获益（54%达到PR或SD），但其他组如vemurafenib、olaparib和ulixertinib因低入组率而关闭。

4.6 Summary

这些试验共同证实了在复发难治性或高危肿瘤中进行全面基因组分析的可行性，同时强调了PGT在具有强临床证据支持（如融合或结构变异、ALK、BRAF和NTRK激活改变）以及早期疾病阶段应用时的显著益处。

5 Future Directions

未来研究需要解决证据生成和结果比较的挑战，包括标准化报告结果、改善新药可及性、建立伴随篮子试验，以及将精准肿瘤学范围扩展到基因组分析之外，包括转录组特征、蛋白质组学、液体活检和功能研究。成本效益和卫生经济分析将有助于为所有儿科肿瘤患者实施全面基因组测序提供临床和伦理框架。

6 Conclusions

大型儿科精准肿瘤学研究的证据表明，全面基因组分析在儿科癌症护理中具有变革性潜力。这些平台成功测序了数千个肿瘤，识别了可操作靶点，指导了个性化治疗策略，并在高危人群中取得了有意义的客观反应。除了改善结局外，全面分析还能帮助诊断细化和识别种系变异，进一步增强了其临床价值。

未来研究应专注于巩固和统一数据结果报告，加强结果的可推广性。包括整合成本效益分析以确立可行性，并支持在所有儿科癌症患者中实施。关键是扩大临床试验基础设施和简化监管途径，以克服当前获取新疗法的障碍。精准肿瘤学的范围正在扩展到包括蛋白质组学、液体活检、肿瘤微环境评估和功能研究，用于生物标志物识别、疾病监测和治疗。随着领域的不断发展，需要采取动态和适应性的方法，将精准肿瘤学确立为所有儿童癌症的标准护理。