Cenani-Lenz综合征新发现：非洲首例LRP4基因复合杂合突变致肢体畸形的遗传机制与临床意义

本期推荐一项针对罕见遗传病Cenani-Lenz综合征（CLS）的突破性研究。为解决复杂肢体畸形在非洲人群中的诊断难题，研究团队通过全外显子测序技术，首次在苏丹患儿中发现LRP4基因的复合杂合突变（c.3813del/p.Thr1272Leufs*18和c.4910G>A/p.Cys1637Tyr），明确了致病机制并拓展了CLS的基因表型关联。该研究为高 consanguinity（近亲结婚）地区的早期遗传筛查提供了关键依据，强调多学科协作和基因检测在优化患者管理中的核心作用。

　　

在遗传性肢体发育异常疾病中，Cenani-Lenz综合征（CLS）因其罕见的发病率和严重的临床表现备受关注。这种常染色体隐性遗传病以肢体远端的复杂畸形为特征，包括并指（syndactyly）、少指（oligodactyly）、指骨融合及颅面异常等，其致病基因LRP4编码低密度脂蛋白受体相关蛋白4（Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4），通过调控Wnt信号通路影响胚胎肢芽和肾脏发育。尽管此前病例多集中于中东和南亚地区，但非洲人群中的报道极为匮乏，且临床诊断易与Apert综合征等混淆，导致治疗延误和功能预后不佳。

为解决这一难题，Mohammed Monif Assker等人在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》发表了一项个案研究，报道了首例非洲苏丹裔CLS患儿。该患儿父母为一级表亲婚配，患儿表现为双手双足严重对称性畸形、拇指缺如、指骨融合及颅面特征异常（如鼻梁凹陷、低位耳等），但无智力或肾功能障碍。研究通过全外显子测序（Whole-Exome Sequencing, WES）结合CNV（Copy Number Variation）分析，发现LRP4基因存在复合杂合突变：一为移码突变c.3813del（p.Thr1272Leufs*18），评级为可能致病（likely pathogenic）；另一为错义突变c.4910G>A（p.Cys1637Tyr），评级为临床意义未明（VUS）。这一发现不仅证实了LRP4突变在CLS中的核心作用，也揭示了非洲人群中的遗传异质性。

研究主要采用以下技术方法：

1. 1.
   临床表型与影像学评估：通过X线片（见图1-4）明确肢体骨骼畸形特征，包括掌骨缩短、指骨融合及软组织并指；
2. 2.
   遗传分析：基于微阵列排除微缺失/重复后，采用CentoXome? Solo平台进行WES和CNV检测；
3. 3.
   家系验证：通过谱系分析（图7）确认先证者及亲属的携带状态。

研究结果

临床与影像学特征

患儿双手X线显示双侧掌骨缩短、指骨结构紊乱（图1-2），左手仅存3个畸形指骨，右手表现为并指伴缺指（ectrodactyly）。双足X线可见跖骨数量减少、趾骨融合（图3-4），符合CLS典型“勺状手”及少指表型。颅面特征包括鼻梁凹陷、人中过长及颞部凹陷，但无系统器官受累。

遗传变异分析

WES鉴定出LRP4基因两个杂合突变（表1）：

• •
  c.3813del导致阅读框移位并提前终止（p.Thr1272Leufs*18），可能触发无义介导的mRNA降解（NMD）；
• •
  c.4910G>A引起半胱氨酸至酪氨酸置换（p.Cys1637Tyr），可能影响LRP4蛋白的β-螺旋桨结构域功能。两者均为新生突变（de novo），且既往未被报道。

治疗与随访

患儿接受多次手部重建手术（如腹部皮瓣移植、组织扩张器置入），但术后仍存在显著功能限制，需职业疗法辅助日常活动。

结论与讨论

本研究首次在非洲人群中证实CLS可由LRP4复合杂合突变引起，拓展了该病的遗传学和表型谱系。以下结论具有重要意义：

1. 1.
   诊断与鉴别：LRP4测序可有效区分CLS与其他肢体畸形综合征（如Fuhrmann综合征或Apert综合征），避免误诊；
2. 2.
   遗传咨询价值：在高近亲结婚率地区，针对LRP4的携带者筛查和产前诊断可降低复发风险；
3. 3.
   临床管理启示：尽管手术可部分改善畸形，但CLS的复杂骨骼异常导致功能预后较差，需早期多学科干预；
4. 4.
   机制探索：LRP4作为Wnt信号通路拮抗剂，其突变可能通过破坏肢体分化和凋亡平衡导致畸形，未来需功能实验验证p.Cys1637Tyr的致病性。

该研究为CLS的全球遗传多样性提供了关键证据，并强调在资源有限地区整合遗传检测进入临床路径的紧迫性。