综述：大麻二酚在肥胖、代谢综合征和暴食症中的作用

本综述系统探讨了大麻二酚（CBD）在肥胖及相关代谢疾病中的潜在治疗作用。文章详细阐述了CBD通过调控内源性大麻素系统（ECS）、影响多巴胺信号通路、激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等机制，在控制食欲、改善葡萄糖及脂质代谢、减轻神经炎症等方面的多重效益，为代谢性疾病（如2型糖尿病）和进食障碍（如暴食症（BED））提供了新的治疗视角。

　　

摘要

大麻二酚（CBD）是从大麻（Cannabis sativa）植物中分离出的主要植物大麻素之一。作为一种亲脂性且无精神活性的物质，CBD与Δ⁹-四氢大麻酚（Δ⁹-THC）不同，不具备成瘾性，并展现出强大的抗炎和抗氧化特性。本综述旨在探讨CBD在食欲控制、能量代谢调节以及肥胖与代谢综合征治疗中的潜在作用机制与临床应用前景。

内源性大麻素系统概述

内源性大麻素系统（ECS）是一个复杂的信号系统，由大麻素受体CB₁和CB₂、内源性配体花生四烯酸乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-AG），以及参与合成与降解的酶共同构成。CB₁受体主要分布于中枢神经系统，参与食欲、能量平衡及奖赏行为的调节；CB₂受体则主要在免疫细胞中表达，具有免疫调节功能。此外，ECS还与其他受体如PPARγ、GPR55和TRPV1等相互作用，形成更为广泛的“内源性大麻素组”（endocannabinoidome）。

CBD的药代动力学与药效学

CBD口服生物利用度较低，易受首过效应影响。高脂饮食可显著提高其血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和峰值浓度（C_max）。性别差异亦影响CBD代谢，女性通常表现出更高的吸收率和血药浓度，可能与细胞色素P450（CYP450）酶系的性别二态性有关。CBD具有多靶点作用机制，可作为CB₁受体的负向变构调节剂、CB₂受体的部分激动剂或拮抗剂，同时还能抑制脂肪酸酰胺水解酶（FAAH），提高AEA水平，并激活5-HT_1A受体、PPARγ等目标蛋白。

CBD对摄食行为与体重的影响

临床前研究表明，CBD具有厌食效应，可减少标准饮食及高脂饮食（HFD）摄入，延缓体重增长。其作用机制涉及多个方面：

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  通过负性变构调节CB₁受体，拮抗CB₁激动剂如WIN55,212-2所诱导的食欲亢进；
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  通过CB₂受体介导，减少高糖食物的自我给药行为，该效应可被CB₂拮抗剂AM-630阻断；
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  调节下丘脑神经肽表达，如降低神经肽Y（NPY）水平；
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  影响5-HT_1A受体功能，拮抗8-OH-DPAT引起的摄食增加。

CBD在肥胖与代谢综合征中的代谢调节作用

CBD在多器官中发挥改善代谢异常的作用：

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  改善糖代谢与胰岛素敏感性：CBD可降低空腹血糖、胰岛素水平及HOMA-IR指数，减轻骨骼肌和脂肪组织中的胰岛素抵抗，其机制与抑制神经酰胺合成、激活Akt/PKB信号通路有关；
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  调节脂质代谢与抗动脉粥样硬化：CBD能降低血清甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白（LDL），提高高密度脂蛋白（HDL），抑制肝脏脂肪变性，并通过PPARγ依赖机制促进脂肪细胞褐变；
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  抗炎与抗氧化作用：CBD显著抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）等炎症因子表达，阻断核因子κB（NF-κB）和NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体激活，减轻肥胖相关的神经炎症和系统性炎症。

CBD在母体肥胖及其后代健康中的作用

母体肥胖可导致后代出现代谢紊乱、神经炎症及行为异常。研究表明，CBD处理可：

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  降低后代血浆脂多糖（LPS）水平，改善糖耐量和胰岛素敏感性；
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  抑制下丘脑、前额叶皮层及海马中的小胶质细胞和星形胶质细胞激活标志物（如IBA-1、GFAP）的表达；
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  缓解焦虑样行为和社会行为缺陷，其作用与调节内源性大麻素系统和神经炎症相关。

CBD与肠道菌群的相互作用

尽管相关研究仍较少，但CBD显示出对肥胖模型中肠道微生物组成的调节能力，如降低拟杆菌门/厚壁菌门（Bacteroidetes/Firmicutes）比值，增加瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）等有益菌丰度，可能与其抗炎和代谢改善效应相关。

CBD在暴食症与“食物成瘾”中的潜力

暴食症（BED）和“食物成瘾”与物质使用障碍在行为与神经机制上具有高度重叠。CBD可通过以下机制减少愉悦性进食行为：

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  通过CB₂受体调节中脑边缘多巴胺系统功能，降低伏隔核内多巴胺释放；
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  拮抗 orexin 1（OX₁）受体，抑制食欲与奖赏寻求行为；
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  具备良好的安全性，无滥用潜力，适用于长期行为干预。

临床研究进展

目前临床研究数量仍较少，结果存在一定异质性。一项针对2型糖尿病患者的研究显示，CBD未能显著改善血糖和血脂参数；然而另一项研究报道，餐后服用CBD可降低胰岛素和甘油三酯水平。此外，一项使用含CBD和Δ⁹-THC的舌下喷雾剂的试验表明，其可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）和L胆固醇。给药途径、制剂形式、性别差异及个体代谢状态可能是影响CBD疗效的重要因素。

未来研究方向与挑战

CBD在肥胖、代谢综合征及进食障碍中的应用仍处于初步阶段，以下问题亟待深入探讨：

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  阐明其在下丘脑摄食中枢中的作用机制；
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  考察其对肠促胰岛素如GLP-1和GIP的影响；
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  推动性别特异的药代动力学与药效学研究；
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  开发新型给药系统以提高生物利用度；
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  在暴食症等疾病模型中验证其行为调节作用。

结论

CBD通过多靶点作用机制在调控食欲、改善糖脂代谢、抑制炎症及行为修饰方面展现出显著潜力，是一种具有广阔前景的肥胖和代谢性疾病干预策略。尽管目前临床证据仍有限，其良好的安全性以及多样的制剂形式为未来应用奠定了基础。进一步的基础与临床研究将有助于明确CBD在代谢健康领域的治疗地位。