用于光热癌症治疗的近红外共轭大环BODIPY化合物

《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION》：Near-Infrared Conjugated Macrocyclic BODIPYs for Photothermal Cancer Therapy

光热治疗中，BODIPY衍生物通过环化策略将辐射跃迁（RT）转化为非辐射跃迁（NRT），降低HOMO-LUMO能隙并红移吸收波长至794 nm。纳米颗粒7a-NPs（DSPE-mPEG2000封装）展现高光热转换效率（44.6%），且在体内实验中有效抑制4T1肿瘤生长，验证了该策略在近红外光热治疗中的应用潜力。

　　本研究围绕一种新型的光热转换材料展开，其核心在于利用环化策略将辐射跃迁（RT）过程有效地转化为非辐射跃迁（NRT）过程，从而显著提升光热治疗（PTT）的效率。BODIPY（二吡咯亚甲基苯并三唑）是一种具有独特光学性质的有机光敏剂，广泛应用于光动力学治疗（PDT）和光热治疗等领域。然而，传统BODIPY分子在近红外波段的吸收能力较弱，且其光热转换效率有限，这限制了其在深层组织治疗中的应用。为此，研究人员设计并合成了四类含宏观环状π共轭结构的BODIPY衍生物，即7(a–d)，并进一步将其封装为7a-NPs（纳米颗粒），以改善其水溶性、稳定性和光热性能。

### 分子结构与合成策略

本研究中的关键在于如何构建宏观环状结构，以增强BODIPY分子对近红外光的吸收能力，并同时抑制其辐射跃迁过程。通过引入C₆F₅（六氟苯基）等电子吸电子基团，以及采用特定的环化反应路径，研究人员成功地实现了分子结构的调控。这些策略不仅提高了BODIPY分子的π共轭长度，还优化了其电子分布，从而显著降低了分子的HOMO–LUMO（最高占据分子轨道与最低未占据分子轨道）能隙。HOMO–LUMO能隙的减小意味着分子能够更有效地吸收低能量的光子，并将其转化为热能，这正是光热治疗所需的特性。

实验表明，BODIPY单体的吸收光谱主要集中在可见光区域，例如2a在519 nm处有最大吸收峰。而环化后的衍生物7(a–d)的吸收光谱则显著红移，其中7a的吸收波长达到794 nm，这表明其在近红外波段具有优异的光吸收能力。同时，由于环化结构的引入，这些分子的荧光量子产率大幅下降，这进一步支持了其非辐射跃迁能力的增强。通过X射线晶体结构分析和理论计算，研究人员发现，环状结构的扭曲（如7a分子中C₆F₅基团与BODIPY核心之间的大二面角）有助于提高分子的非辐射跃迁效率，同时削弱了其三重态跃迁（ISC）能力。这种结构调控不仅提升了分子的光热性能，还为后续的生物相容性研究和体内实验奠定了基础。

### 光热性能与体外实验

为了进一步验证这些环化BODIPY衍生物的光热性能，研究人员将7a分子封装为DSPE-mPEG₂₀₀₀纳米颗粒（7a-NPs）。该封装方法不仅提高了7a在水中的溶解性，还增强了其在生物体内的稳定性。实验结果显示，7a-NPs在近红外波段（808 nm）具有出色的光热转换效率，达到了44.6%。此外，7a-NPs在不同浓度和激光功率下的升温能力也得到了系统研究，其在浓度为270 μg/mL时，能够在5分钟内将溶液温度提升至69.7°C，远高于普通PBS溶液的升温幅度。

体外实验进一步验证了7a-NPs对肿瘤细胞的光热杀伤效果。通过将7a-NPs与4T1肿瘤细胞共孵育，并在近红外激光照射下观察其细胞存活率的变化，研究人员发现，7a-NPs在光照条件下表现出显著的细胞毒性，其半数抑制浓度（IC₅₀）在光照条件下仅为36.7 μg/mL，而在黑暗条件下则为326 μg/mL。这一结果表明，7a-NPs在光照下具有更强的光热效应，且其光毒性指数（8.88）远高于其他传统光热材料，显示出其在肿瘤治疗中的巨大潜力。同时，通过荧光染色实验（如Calcein-AM/PI染色）进一步验证了细胞死亡情况，发现高浓度的7a-NPs在光照下能够导致肿瘤细胞大量死亡，这为光热治疗的临床应用提供了实验依据。

### 体内实验与治疗效果评估

基于体外实验的成功，研究人员进一步开展了体内实验，评估7a-NPs在4T1荷瘤小鼠模型中的治疗效果。实验结果显示，7a-NPs在注射后能够有效富集于肿瘤部位，并在激光照射下显著提高局部温度，从而实现对肿瘤细胞的高效杀伤。在体内实验中，研究人员采用了不同剂量的7a-NPs（25 mg/kg和50 mg/kg）以及不同光照时间（3分钟）进行测试。结果表明，高剂量的7a-NPs（4.0 mg/kg）在光照下能够迅速达到并维持在43°C–45°C之间的治疗温度，从而实现对肿瘤的几乎完全消除。相比之下，低剂量的7a-NPs（0.8 mg/kg）虽然也能抑制肿瘤生长，但其治疗效果稍弱。

此外，实验还考察了7a-NPs对小鼠正常组织的潜在影响。通过血液生物化学检测和组织切片染色实验，研究人员发现7a-NPs不会对小鼠的肝、脑、肾等正常器官造成明显损伤，且其对红细胞的破坏能力极低，这表明其具有良好的生物相容性和低毒性。这些结果进一步证明了7a-NPs作为光热治疗材料的安全性。

### 结论与展望

综上所述，本研究通过环化策略成功设计并合成了四类具有宏观环状结构的BODIPY衍生物，其中7a-NPs表现出优异的光热性能。其吸收光谱显著红移至近红外区域，光热转换效率高达44.6%，并且在体内实验中展现出高效的肿瘤杀伤能力。同时，其低毒性、良好的水溶性和稳定结构使其在生物医学应用中具有广阔前景。

尽管当前研究取得了一定进展，但仍存在一些可以进一步优化的方向。例如，目前的7a-NPs虽然在光热转换效率方面优于部分传统光热材料，但其在近红外吸收范围的扩展仍受限于分子结构的复杂性。因此，未来研究可以探索结合其他电子吸电子基团（如CF₃）的策略，以进一步提升其光热性能。此外，针对BODIPY分子在水溶性方面的不足，引入葡萄糖分子或其他亲水性基团可能是提高其生物利用度的有效手段。同时，进一步优化纳米颗粒的尺寸和表面修饰，也可能有助于提高其在体内的靶向性，从而减少对正常组织的损伤。

本研究为开发高效、安全的近红外BODIPY光热材料提供了新的思路，其环化策略不仅能够增强分子的光热转换能力，还能通过结构调控降低其辐射跃迁和三重态跃迁能力，从而提升非辐射跃迁效率。未来，结合其他先进的合成策略和功能化修饰，有望实现更高效的光热治疗材料，推动其在肿瘤治疗等领域的应用。