环状微硬皮素衍生物的立体选择性合成

《Chemistry – A European Journal》：Stereoselective Syntheses of Cyclic Microsclerodermin Derivatives

以l-xylose和d-arabinose为起始原料，通过立体选择性萨库拉利偶联、光化学反应Wolff重排及交叉metathesis引入芳环侧链，合成了六种环状微scelerodermin衍生物。研究揭示了Lewis酸（TiCl4 vs BF3）对萨库拉利偶联立体选择性（反式/顺式比达97:3）的影响，并证实光化学反应可有效实现Wolff重排。尽管合成了高立体纯度的目标分子，但所有衍生物均未显示抗真菌活性。

　　本文描述了一项针对微硬皮素（microsclerodermin）家族化合物的合成研究，重点探讨了如何从L-木糖和D-阿拉伯糖出发，合成出六种不同的环状微硬皮素衍生物。研究过程中涉及多个关键步骤，包括立体选择性的Sakurai allylation反应、光化学的Wolff重排反应，以及通过交叉Metathesis引入芳香侧链。这些步骤不仅展现了合成策略的复杂性，也揭示了在立体化学控制和反应条件优化方面的挑战。

微硬皮素是一类从海洋海绵和陆地放线菌中分离出的天然产物，其核心结构为一个23元环，由六个氨基酸组成。其中，甘氨酸（①）、 sarcosine（③）和（R）-γ-氨基-β-羟基丁酸（GABOB）（⑥）是所有成员共有的部分，而其余三个氨基酸则具有可变性。例如，R1-R3为修饰的色氨酸残基，R4为一种不寻常的3-氨基吡咯烷-4-乙酸，R5为具有芳香性的3-氨基-2,4,5-三羟基酸。这些化合物不仅在结构上复杂，还显示出显著的抗真菌活性以及对多种癌细胞系的活性。因此，合成这些化合物并研究其生物活性具有重要的科学价值。

研究团队首先关注的是如何合成这些化合物的结构特征，尤其是如何构建一个高度取代的四氢呋喃环。他们采用了一种基于手性池的合成策略，利用单糖的立体中心进行Sakurai allylation反应。这一反应的立体化学结果取决于所使用的路易斯酸，例如TiCl4和BF3·OEt2，分别产生了不同的立体构型。这表明，不同的催化剂会影响反应的立体选择性，因此在合成过程中，需要对反应条件进行详细研究和优化。

为了合成具有特定结构的四氢呋喃环，研究团队首先合成了一个关键的中间体，即氨基吡咯烷（amino pyrrolidone）单元。这一单元的合成涉及Blaise反应，通过将保护的天冬酰胺（Asp(OBn)-OH）转化为混合酸酐，再通过水解和脱水反应得到腈（nitrile）中间体，随后进行Blaise反应得到目标产物。这一过程不仅需要精确的反应控制，还需要考虑中间体的纯度和反应效率。

接下来，研究团队利用Sakurai allylation反应引入不同构型的四氢呋喃环。他们发现，当使用TiCl4作为路易斯酸时，能够获得优异的立体选择性，而使用BF3·OEt2时，反而导致产物的立体构型发生反转，并且产率和选择性较低。这一现象可能是由于不同的路易斯酸对反应中间体的形成路径产生了影响，从而改变了产物的立体构型。为了进一步验证这一假设，研究团队通过臭氧化反应对产物进行分析，发现TiCl4催化的产物能够生成相应的醛，而BF3·OEt2催化的产物则生成不同的半缩醛混合物。这表明，TiCl4催化的反应更倾向于生成特定的立体构型。

为了进一步合成目标化合物，研究团队尝试了多种反应策略。例如，通过交叉Metathesis反应引入芳香侧链，这是一种高效的构建侧链的方法。然而，他们发现，尽管成功合成了多个化合物，但所有目标产物在生物活性测试中均未表现出显著的抗真菌活性或抗癌活性。这可能与这些化合物的结构或反应条件有关，也可能意味着某些生物活性可能需要特定的构型或官能团才能实现。

研究团队在合成过程中也遇到了一些技术挑战。例如，在某些步骤中，由于产物的极性或稳定性问题，导致分离和纯化变得困难。此外，一些反应步骤的产率较低，需要对反应条件进行优化。为了提高产率和纯度，研究团队采用了多种保护基策略，例如使用TBS-Cl对羟基进行保护，以避免不必要的副反应。此外，他们还尝试了不同的氧化和还原方法，以确保产物的结构和功能不受影响。

在合成过程中，研究团队还探讨了不同催化剂对反应的影响。例如，在光化学Wolff重排反应中，他们发现不同的光源（如UV到可见光）对反应的效率和选择性具有显著影响。此外，在交叉Metathesis反应中，不同代的Grubbs催化剂对反应的产率和选择性也有不同表现。这些发现不仅有助于优化合成路线，也为未来类似化合物的合成提供了参考。

综上所述，研究团队成功合成了六种不同的环状微硬皮素衍生物，但所有目标产物均未表现出预期的生物活性。这一结果可能提示，这些化合物的生物活性并非由其结构决定，或者需要进一步的修饰才能实现。未来的研究可以进一步探讨这些化合物的生物活性机制，或者尝试通过不同的合成策略合成具有不同结构的类似化合物。此外，研究团队在合成过程中积累的经验，如立体化学控制、反应条件优化和保护基策略，也为其他复杂天然产物的合成提供了宝贵的参考。