与光敏剂偶联的蒽基-肼基-噻唑啉芳烃钌配合物作为光动力疗法（PDT）剂

《ChemistrySelect》：Anthracenyl-Hydrazinyl-Thiazolo Arene Ruthenium Complexes Coupled to Photosensitizers as PDT Agents

光动力疗法（PDT）新型钉配合物开发及抗结肠癌活性研究。合成了四分子配体L1-L4，与p-异丙基苯基钉形成[RuL1-4Cl]Cl，再与三种卟啉光敏剂（MPP、DPP、TPP）结合，得到12种复合物。在HCT116细胞中测试显示，暗毒性微摩尔级，光照下DPP和TPP复合物光毒性达纳摩尔级，其中[DPP(RuL2)2]光毒指数2000最高。揭示了钉配合物协同增强光敏剂性能机制，为PDT治疗结直肠癌提供新策略。

　　在本研究中，科学家们成功合成了四种具有蒽基修饰的肼基噻唑类前配体（L?至L?），并进一步将其与p-甲基联苯基钌（Ru）单元进行配位反应，得到了一系列含钌的芳香族配合物。这些配合物随后被用于构建更复杂的卟啉基光敏剂体系，通过将Ru配合物连接在三种不同类型的吡啶修饰卟啉（MPP、DPP和TPP）的外围，形成了一系列具有不同电荷状态的复合物。研究的主要目标是评估这些新型化合物在体外环境下的抗肿瘤活性，特别是在结直肠癌细胞株HCT116中的细胞毒性和光毒性。

研究结果显示，所有合成的有机分子、有机金属配合物以及最终的十二种卟啉-钌复合体系都表现出一定的细胞毒性。这种毒性在黑暗条件下主要由Ru配合物的化学性质决定，而在光照条件下则显著增强。光毒性指的是化合物在特定波长的光照下对细胞产生破坏作用的能力，这种作用通常与光敏剂在光照射下产生的活性氧（ROS）有关。ROS的生成是光动力疗法（PDT）的关键机制之一，能够破坏癌细胞的细胞膜、蛋白质和DNA结构，从而诱导细胞死亡。

为了验证这些化合物的光毒性，研究人员在蓝光（420 nm，20 J/cm2）、绿光（527 nm，72 J/cm2）和红光（630 nm，71 J/cm2）照射下对其进行了评估。结果表明，这些复合物在光照条件下表现出极高的光毒性，其中某些化合物的光毒性指数高达2000，这表明它们在光照下对癌细胞的杀伤能力远高于黑暗条件下的毒性。值得注意的是，光毒性指数是光毒性与黑暗毒性之间的比值，它反映了化合物在光照射下增强其生物活性的能力。这表明，通过将Ru配合物引入卟啉结构中，可以显著提升其作为光敏剂的性能。

这些化合物的结构设计巧妙地利用了钌配合物的特性。Ru配合物通常具有较高的水溶性，这使得它们在生物体内更容易被细胞吸收。同时，Ru配合物具有多个配位位点，可以灵活地与不同的配体结合。而这些配体的引入不仅增加了整个分子的水溶性，还有效减少了卟啉类化合物在水溶液中的π-π堆积现象，这是传统光敏剂在水中容易聚集并导致光化学反应受阻的主要原因。通过这种方式，研究人员成功地提升了光敏剂的生物活性，使其在光照条件下能够更有效地生成ROS，从而实现对癌细胞的高效杀伤。

研究还特别关注了不同Ru配合物对光敏剂性能的影响。其中，将两个Ru配合物连接在DPP（双吡啶修饰的卟啉）上的复合物表现出最高的光毒性，其IC??值（半数抑制浓度）在蓝光照射下低至3 nM，绿光下为40 nM，红光下为256 nM，显示出极高的光毒性指数。相比之下，将一个Ru配合物连接在MPP（单吡啶修饰的卟啉）上的复合物则表现出较低的光毒性，其IC??值在蓝光照射下为613 nM，绿光下为3634 nM，红光下为6001 nM。这说明，Ru配合物的数量和位置在调控光敏剂活性方面起着关键作用。

此外，研究还发现，Ru配合物的引入不仅提升了光敏剂的光毒性，还增强了其水溶性。这使得这些复合物在生物体内更容易分布，提高了其治疗效果。同时，Ru配合物的稳定性也得到了验证，它们能够有效与卟啉类光敏剂结合，从而形成稳定的复合体系。这种稳定性是光敏剂在体内长时间发挥作用的重要保障。

在药物设计和开发过程中，这种将Ru配合物与卟啉类光敏剂结合的策略展现出了巨大的潜力。通过调整Ru配合物的种类、数量以及卟啉的结构，可以进一步优化光敏剂的性能，使其在特定的光照条件下表现出更高的活性。这为未来开发更加高效和安全的光敏剂提供了新的思路和方法。

综上所述，这项研究通过合成和表征一系列具有蒽基修饰的肼基噻唑类Ru配合物，并将其与不同类型的吡啶修饰卟啉结合，构建了多个新型的光敏剂复合物。这些复合物在黑暗和光照条件下均表现出良好的细胞毒性，特别是在光照下，其光毒性显著增强，显示出极高的治疗潜力。该研究不仅为光动力疗法的发展提供了新的材料基础，也为未来的药物设计和优化提供了重要的参考价值。