血糖在靶范围内时间与老年2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的关联性研究及临床意义

本研究深入探讨了血糖在靶范围内时间（TIR）与老年2型糖尿病（T2DM）患者轻度认知功能障碍（MCI）的显著负相关，发现TIR是比糖尿病病程、教育水平、收缩压（SBP）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和C肽更重要的MCI预测因子（相对权重25.59%）。文章强调临床应关注血糖波动指标，尤其女性需更高TIR目标以降低MCI风险，为糖尿病认知并发症防控提供了新视角。

　　

引言

糖尿病全球患病率持续攀升，预计到2045年患者数将达7.832亿。糖尿病不仅导致大血管和微血管病变，还会损伤神经元和血管结构，显著增加血管性痴呆和阿尔茨海默病风险。2型糖尿病（T2DM）作为最常见类型，老年患者发生认知功能障碍会严重影响生活质量和生存时间。糖化血红蛋白（HbA_1c）虽是血糖管理的金标准，但无法反映血糖波动情况。研究表明，血糖波动可能比持续性高血糖对糖尿病慢性并发症的危害更大。

近年来，血糖在靶范围内时间（TIR，3.9-10.0 mmol/L血糖区间时间占比）已成为临床研究结局、糖尿病并发症风险预测和个体血糖控制评估的关键指标。TIR弥补了HbA_1c无法检测血糖波动的缺陷。血糖控制不良与认知功能下降相关，而血糖变异性是血糖管理中的重要方面。尽管近年来糖尿病患者的血糖波动与认知功能关系备受关注，但使用TIR指标进行动态血糖监测的研究仍较少，且现有横断面研究样本量小、多聚焦中年人群。对糖尿病相关认知功能障碍的认知远不如糖尿病足和视网膜病变等常见并发症。

本研究旨在探讨连续血糖监测指标TIR与轻度认知功能障碍（MCI）之间的关联，并分析各种指标对老年T2DM患者MCI的贡献程度，为预防老年T2DM患者MCI发生或进展提供临床证据。

材料与方法

研究对象

前瞻性纳入2021年9月至2023年9月如皋市人民医院内分泌科住院的203例T2DM患者。纳入标准：年龄≥60岁；糖尿病病程≥5年；近3个月降糖治疗方案稳定；愿意且能够完成认知功能评估；临床资料完整。排除标准：其他类型糖尿病；糖尿病合并急性感染；近3个月内发生急性代谢并发症（如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态或严重低血糖）；严重贫血；肝、肾或其他器官衰竭；痴呆或帕金森病家族史；可能损伤中枢神经系统的疾病/状况（如脑血管意外、甲状腺功能异常、肾上腺功能减退或癫痫）；严重神经或精神疾病、酒精中毒或精神药物滥用；对医用粘胶剂、闪存葡萄糖监测系统或其附件过敏；无法配合认知功能评估。研究经南通大学附属医院医学伦理委员会批准（批号2018-K016），所有患者均签署知情同意书，数据经过匿名化处理。

认知评估

由认证考官在同一安静房间内进行两次认知评估（入院时和次日）。采用蒙特利尔认知评估（MoCA）作为评估工具，包含11个项目（注意力和集中力、执行功能、记忆、语言、视觉结构技能、抽象思维、计算和定向），总分30分，得分越高表示认知功能越好。计算两次MoCA得分的平均值并记录。对教育年限≤12年的患者，总分加1分以校正教育影响。教育校正后的MoCA得分19-25分表明存在MCI。

连续血糖监测参数

参与者佩戴闪存葡萄糖监测（FGM）传感器（雅培公司），每15分钟存储一次血糖读数。分析治疗调整前3天的血糖数据，使用GPlus管理系统（上海合捷健康咨询有限公司）计算以下指标：TIR、低于范围时间（TBR）、高于范围时间（TAR）、平均血糖（MBG）、血糖变异性（GV）、标准差（SD）、平均血糖波动幅度（MAGE）和变异系数（CV）。监测期间嘱患者不服用维生素C或阿司匹林，除非临床必需且在医疗监督下使用。研究参与者保持一致的饮食模式，避免剧烈体育活动，并保持情绪稳定。TIR定义为血糖水平在3.9-10.0 mmol/L范围内的时间百分比，TAR为血糖水平超过10 mmol/L的时间百分比，TBR为血糖水平低于3.9 mmol/L的时间百分比。

人口统计学和临床数据

收集基本临床数据，包括年龄、性别、身高、体重、教育水平、血压、生活方式行为（吸烟和饮酒）、既往病史（精神疾病、脑血管意外史、严重肝肾病、甲状腺功能减退和有毒化学品暴露）和当前降糖药物使用情况。体重指数（BMI）计算公式为体重（kg）除以身高（m）的平方。使用电子血压计测量血压。

同时收集生化数据，包括血尿素氮、血清肌酐、尿白蛋白、HbA_1c、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和C肽。研究参与者保持一致的饮食、运动和用药计划。入院第二天收集空腹静脉血（禁食10小时）。入院后第二和第三天早晨收集尿液样本计算UACR，计算两个UACR的平均值并记录。

统计分析

定量数据进行正态性检验。非对称分布变量以中位数（四分位距）表示，多组间比较采用非参数Kruskal-Wallis检验。正态分布变量以均值±标准差表示，采用t检验分析。分类数据以计数（百分比）表示，采用卡方检验比较。所有显示组间显著差异的变量纳入二元逻辑回归模型（使用后退逐步法）以确定与MCI相关的因素。然后通过最小-最大标准化、主成分分析（得到成分矩阵和特征值）、线性组合系数计算和和归一化得出糖尿病病程、教育水平、SBP、UACR、C肽和TIR的相对权重。采用逻辑回归评估TIR与MCI的关联，按性别和年龄进行分层分析。使用SPSS 27.0软件进行统计分析，P<0.05认为有统计学意义。

结果

参与者特征

203名研究参与者中，80人认知功能正常（39.4%），123人存在MCI（60.6%）。组间在年龄、糖尿病病程、教育水平、SBP、TC、HbA_1c、C肽、MoCA评分和UACR方面存在显著差异（P<0.05）。与认知正常组相比，MCI组年龄更大、糖尿病病程更长、SBP、TC、HbA_1c和UACR值更高，而认知正常组教育水平更高、C肽值和MoCA评分更高。血糖监测指标方面，认知正常组平均TIR显著高于MCI组（60.57%±12.43% vs 44.79%±11.64%；P<0.001）。认知正常组的TAR、MBG、SD和MAGE值显著低于MCI组（P<0.001）。糖尿病药物（包括胰岛素和其他注射剂）、高血压或血脂异常药物以及抗血小板药物的使用在MCI和非MCI组间无统计学显著差异（均P>0.05）。

相关指标对MCI的比较性贡献

通过逻辑回归和相对权重分析确定相关指标对MCI的相对贡献。鉴于TIR、TAR、MBG和HbA_1c之间存在明显共线性（方差膨胀因子>10），仅选择TIR一个指标进行后续分析。将粗略模型中显著的变量（包括糖尿病病程、教育水平、SBP、TC、UACR、C肽、TIR、SD和MAGE）纳入调整模型进行回归分析。最终模型包含糖尿病病程、教育水平、SBP、UACR、C肽和TIR。这些指标对MCI的相对贡献分别为：糖尿病病程11.43%；教育18.67%；SBP 15.66%；UACR 12.58%；C肽16.08%；TIR 25.59%。TIR与MCI的关联强于糖尿病病程、教育水平、SBP、UACR和C肽与MCI的关联。

TIR与MCI的相关性：二元逻辑回归结果

TIR与MoCA评分呈正相关。因此，根据MoCA评分将研究参与者分为认知功能正常组和MCI组。以MCI为因变量，逐步调整混杂因素，进行二元逻辑回归分析。

首先根据TIR四分位数（Q）将所有参与者分为四组（Q1，≤40%；Q2，40.3-51.1%；Q3，51.2-61.2%；Q4，≥61.3%）。以Q1为参考，在调整了年龄、性别、教育水平、糖尿病病程、SBP、TC、UACR、C肽、SD和MAGE的模型3中，Q2组MCI风险显著降低（优势比[OR] 0.402，95%置信区间[CI] 0.094-1.717）。Q3和Q4组的MCI风险分别降低88.7%（OR 0.113）和95.0%（OR 0.050）。随着TIR增加，MCI风险呈现下降趋势。模型3中趋势检验P=0.001表明该下降趋势具有统计学意义。

当TIR作为连续变量时，其与MCI仍显著相关。在调整了所有混杂因素的模型3中，TIR与MCI显著相关（OR 0.917，95% CI 0.867-0.969，P=0.002），表明TIR对老年T2DM患者的MCI具有独立保护作用。MCI风险随TIR增加而降低。

按性别分层分析显示，以Q1为参考，模型3中男性Q3组MCI风险显著降低（OR 0.002，95% CI 0.000-0.097），而Q2和Q4组差异不显著。女性Q4组MCI风险较低（OR 0.043，95% CI 0.003-0.647），而Q2和Q3组与Q1组风险差异不显著。无论性别，MCI风险均随TIR增加而降低，该下降趋势具有统计学意义（趋势检验P<0.05）。此外，TIR作为连续变量时，在男性和女性中均与MCI显著相关。

按年龄分层分析显示，在调整了性别、教育水平、糖尿病病程、SBP、TC、UACR、C肽、SD和MAGE后，60-69岁和70-79岁患者的Q3和Q4组MCI风险均显著低于Q1组。MCI风险随TIR增加而降低，趋势检验表明该下降趋势在这两个年龄组中均具有统计学意义（趋势检验P<0.02）。在调整了所有混杂因素的模型3中，TIR作为连续变量与60-69岁（OR 0.887，95% CI 0.809-0.972）和70-79岁（OR 0.908，95% CI 0.830-0.993）患者的MCI显著相关。

讨论

本研究中，TIR作为分类变量和连续变量均与MCI显著相关，且在调整了年龄、性别、教育水平、糖尿病病程、SBP、TC、UACR、C肽、SD和MAGE等混杂因素后，该关联仍然显著存在，表明TIR对老年T2DM患者的认知功能具有保护作用。类似地，较高教育水平与MCI风险降低17.7%相关。相反，较长糖尿病病程、较高SBP和较高UACR是MCI的危险因素，分别使MCI风险增加25.2%、7.2%和3.0%。相对权重分析显示，TIR与MCI的关联最强（25.59%），超过教育水平（18.67%）、C肽水平（16.08%）、SBP（15.66%）、UACR（12.58%）和糖尿病病程（11.43%）。以Q1（TIR≤40%）为参考，TIR≥61.3%的女性MCI风险较低。对于男性，TIR在51.2-61.2%范围内MCI风险最低。未发现TIR与MCI的关联存在显著年龄差异。

既往关于老年T2DM患者血糖波动与糖尿病并发症的研究多聚焦HbA_1c、空腹血糖和其他长期血糖变异性指标。然而，关于连续血糖监测指标（TIR、MBG、MAGE、SD和变异系数，均反映短期波动）的信息有限。本研究除探讨关键指标TIR与MCI的关系外，还探讨了其他血糖波动指标与MCI的关系。结果与一项449例老年T2DM患者的横断面研究一致，该研究发现较低TIR与认知衰退相关，且在调整多个混杂因素后关联仍然显著。但本研究未发现校正多个混杂因素后MAGE与MCI存在显著关联，与两项老年T2DM患者横断面研究结果不一致，可能源于样本量和控制变量的差异。总之，血糖波动对T2DM患者认知功能具有重要影响，高血糖变异性可能导致认知衰退。

血糖变异性（包括TIR）与认知功能障碍关联的机制是多因素的。首先，升高的血糖变异性对内皮功能更有害，引起细胞氧化应激，并与大脑功能架构破坏和认知损伤相关。此外，异常葡萄糖波动通过增加炎症细胞因子、趋化因子、活性氧和一氧化氮水平促进炎症相关损伤和细胞凋亡，导致神经元功能障碍和认知损伤。葡萄糖波动比稳定的高血糖水平危害更大。第三，短期血糖变异性增加可增加胰岛素抵抗和淀粉样β蛋白的产生与沉积，进而通过诱导神经元细胞过早凋亡和抑制突触功能引起认知损伤。第四，葡萄糖波动可引发脑血管损伤和脑组织病变，导致认知衰退。

本研究的相对权重分析显示TIR对MCI影响最大。TIR反映了患者血糖控制的整体稳定性，在影响糖尿病患者认知功能方面起关键作用。较高TIR表明范围内时间更长，减少了高血糖和低血糖事件的频率和持续时间。慢性高血糖诱导缺氧代谢，加剧酸中毒，引起细胞内高渗和水肿，导致结构和功能损伤。积累的晚期糖基化终末产物也对神经细胞具有毒性作用。严重低血糖影响脑代谢和糖酵解，改变区域脑血流，可能导致神经元线粒体功能障碍，从而引起神经元损伤并影响认知功能。相关机制复杂，需进一步研究。

虽然相对权重分析确认TIR是MCI的最强预测因子，但需考虑饮食、运动、抑郁和药物等潜在混杂因素。不健康饮食模式（包括高糖高脂饮食摄入）可能损害 microbiota–gut–brain轴，诱导胰岛素抵抗并引发神经炎症。相反，体育活动可通过改善胰岛素敏感性和减少神经炎症来减轻葡萄糖相关认知损伤。重要的是，伴有抑郁的T2DM患者MCI风险显著高于不伴抑郁者。此外，降糖药物（二甲双胍、吡格列酮、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂）可减少神经炎症、降低淀粉样β水平、增强神经可塑性和优化脑内葡萄糖代谢。一项荟萃分析也提供了中等确定性证据，表明抗高血压药物和他汀类药物使用与痴呆风险降低相关，这也可能赋予对抗MCI的保护作用。这些未测量因素，包括上述药物剂量和频率的潜在差异，可能影响观察到的TIR与MCI的关联。

TIR≥61.3%的女性（对比TIR≤40%）MCI风险较低，而男性在51.2%≤TIR≤61.2%范围内获益最大。女性在该范围内的保护作用较弱，意味着女性可能需要更高的TIR目标来有效降低MCI风险。该主题研究有限。TIR对女性MCI影响较弱的潜在原因包括女性相对较长的心血管风险暴露时间，伴随增加的心脑血管并发症以及加重的脑损伤和认知衰退。此外，女性更易患抑郁和焦虑，这进一步增加痴呆风险。本研究未发现TIR与MCI关联存在显著年龄相关差异，可能源于样本量小。未来需要更大样本、更精细分析方法的研