基于PEG-二醛/超支化胺的水凝胶及其作为未来骨粘合剂的潜力

《Macromolecular Materials and Engineering》：PEG-Dialdehydes/Hyperbranched Amines Based Hydrogels and their Potential as Futures Bone Adhesives

氨基超支化聚甘油与不同分子量聚乙二醇二醛（DA）水凝胶的骨粘合剂性能研究。通过调整DA分子量及混合比例，发现低分子量DA可显著缩短凝胶时间（最快22秒）并提升机械强度（最高800 kPa）。引入微量戊二醛（GA）可使凝胶时间进一步降低至24秒，但过量使用导致材料脆性增加。研究证实，DA分子量调控是实现凝胶时间与强度平衡的关键，而混合使用不同DA可灵活调整性能。测试表明，骨粘合剂性能受基材（PA6或天然骨）影响显著，天然骨表面粗糙度导致粘合强度下降。该系统为开发可降解骨粘合剂提供了新思路，但需进一步验证细胞相容性。

　　本研究探讨了一种基于氨基末端超支化聚甘油（hPG-NH?）和聚乙二醇二醛（DA）交联的水凝胶体系在骨粘合方面的潜力。该体系通过席夫碱键交联，设计为在体内应用时能够通过水解降解，从而避免传统骨固定材料如钢钉、钢板等需要二次手术移除的不便。同时，研究还分析了不同分子量的DA交联剂对水凝胶性能的影响，以及它们与其他交联剂如戊二醛（GA）的混合使用效果。实验结果显示，随着DA分子量的减小，水凝胶的凝胶时间缩短，但其强度却有所增加，且该体系能够在骨基底上实现高达800 kPa的粘合强度。

骨骨折是导致住院的常见原因之一，尤其在复杂的骨折类型如粉碎性骨折中，通常需要手术固定。现有的骨固定方法依赖于金属或塑料植入物，但这些材料往往需要二次手术取出，不仅增加了患者的健康风险，也提高了医疗成本。因此，开发一种可生物降解的骨粘合剂成为当前研究的重要方向。然而，由于骨粘合剂需要具备机械强度、生物相容性、可降解性和商业可行性等多重特性，目前尚无一种粘合剂能够全面满足这些要求。已有研究尝试利用多巴胺（DOPA）模拟生物粘合机制，或采用基于糖类和蛋白质的天然粘合剂，但这些方法在粘合强度方面存在不足。此外，甲基丙烯酸酯和氰基丙烯酸酯类粘合剂虽然在某些应用中表现出良好的性能，但其生物相容性较差，难以用于体内环境。

席夫碱化学因其可逆的反应特性及水解降解能力，近年来在生物医学领域受到广泛关注。席夫碱键的形成过程中，主要副产物为水，这使其在生物医学应用中具有较低的毒性风险。同时，席夫碱反应具有较快的反应速率和良好的可调控性，因此被认为是开发新型生物粘合剂的理想选择。已有研究表明，席夫碱交联的水凝胶可用于组织工程、药物递送和伤口愈合等多个领域。在骨粘合方面，尽管尚未广泛应用，但一些研究已经探索了席夫碱交联体系的潜力，例如Cryolife公司生产的BioGlue，该产品以戊二醛（GA）和牛血清白蛋白（BSA）为原料，虽已获得FDA批准，但其使用过程中存在GA的毒性问题，可能影响其临床应用的安全性。

超支化聚甘油（hPG）因其独特的拓扑结构和简便的合成方法，逐渐成为替代聚乙二醇（PEG）树枝状聚合物的新选择。hPG的聚醚主链使其具有良好的生物相容性和亲水性，而其多个末端氨基则为功能化提供了理想位点。此外，hPG的低粘度特性使得其前驱体溶液能够形成高固体含量的凝胶，从而获得更强的机械性能。近年来，hPG水凝胶在组织工程和药物递送等生物医学应用中展现出广阔前景。本研究在此基础上，进一步探讨了hPG-NH?与不同分子量的DA交联剂结合后，所形成的水凝胶体系在骨粘合方面的应用潜力。

为了研究DA交联剂长度对水凝胶性能的影响，研究者合成了三种不同分子量的DA交联剂（DA-1、DA-2和DA-3），并结合戊二醛（GA）进行混合实验。其中，DA-1由于其较大的非极性IPDI基团，导致其水溶性较差，无法用于水凝胶的制备。DA-2和DA-3则在水中表现出一定的溶解性，并成功用于水凝胶的合成。结果显示，DA-2的凝胶时间较短，而其形成的水凝胶强度略高于DA-3。这表明，随着交联剂分子量的减小，水凝胶的凝胶时间呈下降趋势，但其机械强度则有所增加。这种趋势在实际应用中具有重要意义，因为较短的凝胶时间意味着更高效的手术操作，而较高的机械强度则有助于固定骨碎片。

为了进一步优化水凝胶的性能，研究者还探讨了DA-2和DA-3的混合使用效果。通过调整两种交联剂的比例，发现混合后的水凝胶在凝胶时间上呈现出线性变化，而其机械强度则保持相对稳定。这表明，通过合理调配不同交联剂的比例，可以在不影响整体性能的前提下，实现对凝胶时间的精确控制。此外，研究还尝试将戊二醛与DA-3混合，发现戊二醛的加入显著降低了凝胶时间，并提高了水凝胶的强度，但过量使用会导致材料变脆，影响其在体内的适用性。因此，戊二醛的添加量需要控制在较低水平，以平衡凝胶时间的缩短与材料性能的稳定性。

除了凝胶时间和机械强度，研究还关注了水凝胶的粘合性能。实验中，将水凝胶应用于聚酰胺6（PA6）基底上，模拟了骨组织的组成。结果显示，随着DA-2和戊二醛含量的增加，粘合强度呈上升趋势，但当戊二醛含量超过4%时，粘合强度开始下降。这一现象可能与材料的脆性增加有关。相比之下，BSA/GA参考粘合剂在PA6基底上的粘合强度显著高于所有hPG/DA-X粘合剂，但在骨基底上的表现则较为相似。这表明，粘合强度与基底材料的特性密切相关，尤其是表面结构和化学成分的影响。例如，骨基底由矿物成分如羟基磷灰石和胶原蛋白组成，而PA6基底则主要由有机材料构成，能够通过范德华力、氢键等分子间作用力实现更强的粘合效果。

在骨粘合实验中，研究者使用了牛骨样本作为基底，发现粘合强度随戊二醛含量的增加而略有下降。这可能是由于戊二醛在形成席夫碱键的同时，也改变了水凝胶的微观结构，使其在骨基底上的粘合能力受到一定限制。此外，由于骨基底的不均匀性和表面结构的复杂性，粘合强度的测量存在较大的标准偏差。因此，未来的研究需要进一步优化粘合剂的配方，以提高其在不同基底上的适用性。

本研究的发现为开发新型生物可降解的骨粘合剂提供了重要参考。通过调整DA交联剂的分子量和比例，可以在保持良好机械性能的同时，实现对凝胶时间的精确控制，从而满足不同手术场景的需求。此外，戊二醛的添加虽然能够显著提高凝胶的强度，但其毒性问题仍需进一步评估。未来的研究可以探索其他具有类似交联能力的天然或合成交联剂，如氧化多糖（如葡聚糖、海藻酸和透明质酸），以减少对戊二醛的依赖，同时提高材料的安全性。研究还指出，粘合剂的性能不仅取决于其自身的化学结构，还与应用基底的物理和化学特性密切相关，因此在实际应用中需要考虑基底材料的适配性。

本研究还强调了在开发新型粘合剂过程中，实验设计的系统性和可重复性的重要性。例如，为了确保实验结果的可比性，所有水凝胶的固体含量均被控制在12.5 w%。此外，实验中使用了多种测量方法，包括凝胶强度测试、凝胶时间测定和粘合强度测试，以全面评估水凝胶的性能。这些方法的结合使得研究者能够更准确地理解不同交联剂对材料性能的影响，从而为未来的临床应用提供科学依据。

在结论部分，研究者指出，该水凝胶体系具有成为一种新型骨粘合剂的潜力。然而，要实现其临床转化，首先需要验证其生物相容性，这是当前研究未涉及的重要内容。此外，粘合剂的粘合强度与凝胶强度之间并无直接关联，这表明在优化粘合性能时，不能仅依赖于凝胶的机械强度。因此，未来的研究需要进一步探索如何通过调控交联剂的种类和比例，提高粘合剂在骨基底上的实际粘合能力。

总体而言，本研究通过系统分析不同交联剂对水凝胶性能的影响，为开发具有良好机械性能和生物降解能力的骨粘合剂提供了新的思路。通过调整交联剂的分子量和比例，研究者能够在保持材料性能的前提下，实现对凝胶时间和粘合强度的优化。这一成果不仅有助于提高骨固定手术的效率，还可能减少二次手术的需要，从而降低患者的健康风险和医疗成本。未来的研究可以进一步探索该体系在实际临床中的应用，并通过优化配方和材料设计，提高其在复杂骨组织中的粘合能力。