红细胞Omega-3状态与阿尔茨海默病高风险人群的纵向认知研究：DHA与ALA的神经保护作用探析

为解决阿尔茨海默病（AD）高风险人群的认知衰退问题，研究人员开展了一项关于红细胞Omega-3脂肪酸（DHA、EPA、ALA）与3年认知变化的前瞻性研究。结果显示，较高的红细胞DHA水平与整体认知（PACC）改善显著相关，而ALA与视觉处理能力提升有关。该研究为Omega-3脂肪酸在AD预防中的特异性作用提供了新的观察性证据，对营养干预策略具有重要指导意义。

　　

随着全球老龄化进程加速，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）已成为最重要的公共卫生挑战之一。目前尚无有效治疗方法能够显著延缓AD的进展，这使得预防策略尤其是针对高风险人群的早期干预显得尤为重要。在众多潜在的保护因素中，Omega-3多不饱和脂肪酸因其抗炎、抗氧化及促进血管健康的特性而备受关注。以往的研究多集中于二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid, DHA），因为它是大脑中含量最丰富的Omega-3脂肪酸，但其他种类如二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic Acid, EPA）和植物来源的α-亚麻酸（Alpha-Linolenic Acid, ALA）是否同样具有认知保护作用尚不明确。此外，大多数观察性研究依赖于膳食问卷而非客观的生物标志物，且缺乏对AD病理标志物（如β淀粉样蛋白和tau蛋白）分层后的分析，这限制了对Omega-3脂肪酸与认知之间关系的深入理解。

为了填补这些研究空白，来自西班牙巴塞罗那Hospital del Mar Research Institute的Iolanda Lázaro等研究人员开展了一项深入的前瞻性队列研究，旨在探讨红细胞（Red Blood Cell, RBC）中三种Omega-3脂肪酸（DHA、EPA、ALA）的基础水平与认知未受损但具有高AD风险个体在三年内认知变化速率之间的关联。该研究近期发表在《The Journal of Nutrition》上，为Omega-3脂肪酸在AD预防中的潜在作用提供了新的证据。

研究人员主要依托ALFA+（ALzheimer and FAmilies）前瞻性队列，该队列纳入了323名45-74岁、认知正常但具有高AD风险的参与者。关键实验技术包括：使用气相色谱-质谱联用（GC-MS）定量红细胞膜中的脂肪酸组成；通过全面的神经心理学测试电池评估认知功能，并计算 preclinical Alzheimer’s cognitive composite (PACC) 及五个认知域（注意力、执行功能、情景记忆、视觉处理、语言）的复合z分数；采用电化学发光免疫分析法测定脑脊液（CSF）中的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值和p-tau水平，以定义AD病理状态（A/T分类）；同时使用多重线性回归模型进行统计分析，调整了年龄、性别、教育年限、基线体力活动、APOE-ε4携带状态等多种协变量。

研究结果

RBC DHA与整体认知（PACC）的关联

研究发现，较高的基线RBC DHA水平与PACC得分的积极变化率显著相关（估计值=0.011，95% CI: 0.001–0.021，P=0.024），表明DHA状态较好与全球认知功能改善有关。这种关联在调整了多种混杂因素后仍然保持稳健，且未发现性别、APOE-ε4携带状态或AD病理状态（A/T分类）对此有显著交互作用。当将DHA水平按三分位分组时，与最低三分位组相比，最高三分位组（RBC DHA ≥4.56%）的认知变化率相当于年轻1.624岁的效应，凸显了DHA的潜在保护幅度。

RBC EPA和ALA的探索性分析

与DHA不同，RBC EPA与任何认知结果均未显示出显著关联。然而，RBC ALA表现出特定的认知域保护作用：较高的ALA水平与视觉处理复合分数的积极变化显著相关（估计值=0.425，95% CI: 0.168–0.682，P=0.001），该关联在经过Bonferroni校正后仍然成立。尽管ALA与注意力域也呈现正向趋势，但未通过多重检验校正。

分层分析与敏感性检验

在所有亚组分析中，包括按性别、APOE-ε4状态和AD生物标志物状态（A?T?、A+T?、A+T+）分层，DHA与PACC的关联均保持一致，未发现显著效应修饰。此外，敏感性分析进一步调整了心血管风险评分（CAIDE）、地中海饮食依从性、基线血浆p-tau217水平等因素，DHA的关联依然稳健，证实了结果的可靠性。

结论与意义

本研究通过精确的生物标志物测量和深入的临床表征，首次在AD高风险人群中系统评估了红细胞Omega-3脂肪酸种类与多维度认知纵向变化的关联。主要结论包括：第一，RBC DHA是整体认知保护的最强预测因子，其效应独立于传统风险因素和AD病理；第二，RBC ALA可能与特定认知域（尤其是视觉处理）的改善有关，提示植物源性Omega-3脂肪酸的潜在价值；第三，RBC EPA在本研究中未显示显著认知关联，支持了DHA在神经保护中的特异性作用。

这些发现不仅强化了Omega-3脂肪酸与大脑健康之间的观察性证据链，还为未来随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）的设计提供了重要启示：针对低Omega-3状态的个体进行DHA补充可能获得最大收益，且有必要进一步探索ALA的独立作用机制。此外，研究采用红细胞Omega-3水平作为长期营养状态的客观指标，避免了膳食问卷的主观偏差，增强了结果的可靠性。

尽管本研究存在观察性设计无法推断因果关系、样本代表性可能受限（高教育水平、低心血管风险）等局限性，但其通过AD生物标志物分层、全面协变量调整和多重敏感性分析，显著提升了结论的稳健性。总之，这项研究为AD预防性营养干预提供了新的靶点，强调了维持充足DHA和ALA状态的重要性，并为后续临床试验（如LO-MAPT试验）奠定了坚实的基础。