脱脂牛奶通过增强线粒体氧化磷酸化能力显著改善高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂质代谢紊乱

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)防治中乳制品脂肪成分的作用尚不明确的问题，通过对比高脂饮食小鼠补充脱脂牛奶(NFM)与全脂牛奶(WFM)的干预效果，发现NFM能更有效降低肝脏甘油三酯(TG)积累、增强线粒体复合体(Ⅰ/Ⅱ/Ⅳ)表达并改善胰岛素敏感性，为MASLD的膳食干预提供了重要理论依据。

　　

随着全球饮食结构的改变，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD，原称非酒精性脂肪肝病NAFLD）的患病率在过去五年中上升了5%，目前影响全球约30%人口。这种疾病与2型糖尿病（T2D）密切相关——约56%的T2D患者同时患有MASLD，且MASLD会使T2D发病风险增加近两倍。当前MASLD的治疗手段有限，仅有一种药物获批，因此生活方式干预（如健康饮食）仍是金标准。乳制品作为可能改善MASLD的功能性食品备受关注，但其中乳脂肪的具体作用机制尚不明确，特别是脱脂牛奶与全脂牛奶对肝脏脂质代谢的影响差异仍有待阐明。

为此，阿尔伯塔大学的研究团队在《The Journal of Nutrition》上发表了一项动物实验研究，通过在高脂饮食（HFD）诱导的MASLD小鼠模型中对比补充脱脂牛奶（NFM）与全脂牛奶（WFM）的效果，深入探索了两种牛奶对肝脏脂质代谢的影响机制。研究发现NFM在减轻肝脏脂肪积累、改善线粒体功能和胰岛素敏感性方面显著优于WFM，为MASLD的膳食干预提供了新的科学依据。

本研究采用C57BL/6N雄性小鼠，先通过高脂饲料（45% kcal脂肪）喂养9周建立早期MASLD模型，随后将HFD小鼠随机分为三组：继续HFD组、补充WFM组（3.25%脂肪）和补充NFM组（0%脂肪），另设低脂饲料（LFD）组作为健康对照。牛奶干预持续8周，每周5天通过小碟饲喂0.425mL牛奶。主要技术方法包括：胰岛素耐量试验（ITT）和丙酮酸耐量试验（PTT）评估葡萄糖稳态；肝脏组织学分析（H&E染色）和ImageJ软件量化脂滴面积；Folch法提取肝脏脂质并测定甘油三酯（TG）和胆固醇含量；Western blot检测线粒体复合体（Ⅰ-V）、脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等蛋白表达；qPCR分析基因表达；气体色谱分析脂肪酸组成。

研究结果

NFM显著改善代谢表型并减轻肝脏脂肪积累

与HFD组相比，NFM组体重增加减少（46±2.5% vs 61±3.5%, p<0.01），脂肪质量降低（28±1.7% vs 34±1.1%, p<0.05），肝脏TG含量显著下降（46.0±10.4 vs 71.7±14.4 mg/g, p<0.05）。组织学分析显示NFM组肝脏脂滴数量和覆盖面积均显著减少（p<0.05），而WFM组仅脂滴面积有减少趋势（p=0.051）。

NFM增强线粒体氧化磷酸化能力

Western blot结果显示，NFM组线粒体复合体Ⅱ（p<0.05）和复合体Ⅳ（p<0.05）的丰度显著高于WFM组，复合体Ⅰ也有升高趋势（p=0.088），表明NFM增强了肝脏的氧化磷酸化能力。此外，NFM组肉碱棕榈酰转移酶1α（CPT1α）表达高于HFD组（p<0.05），提示脂肪酸β氧化增强。

WFM可能同时促进脂质合成与分解

WFM组脂肪酸合成酶（FAS）蛋白表达显著高于NFM组（p<0.05），磷酸化ACC（p-ACC）也呈升高趋势（p=0.069），表明de novo lipogenesis（DNL, 新生脂肪生成）途径被激活。但同时，WFM组CPT1α表达高于HFD组（p<0.05），Opa1 mRNA表达高于NFM组（p<0.05），说明β氧化能力也有所增强。这种相反作用的平衡可能导致WFM组肝脏TG含量仍高于NFM组（69.2±16.5 vs 46.0±10.4 mg/g, p<0.05）。

讨论与结论

本研究首次直接比较了NFM与WFM对MASLD进展的影响，发现尽管两种牛奶都能改善肝脏形态学特征，但NFM在减轻肝脏脂肪积累、改善体成分和增强线粒体功能方面效果更显著。NFM通过提升线粒体复合体（Ⅰ/Ⅱ/Ⅳ）丰度增强脂肪酸氧化能力，同时抑制脂质合成途径，从而有效减少肝脏TG储存。而WFM可能因乳脂肪的存在同时激活了DNL和β氧化途径，使其净效益低于NFM。

这些发现具有重要临床意义：首先，NFM作为一种易获得的膳食干预手段，有望为MASLD患者提供有效的辅助治疗策略；其次，研究强调了乳制品矩阵（milk matrix）中脂肪成分对生物效应的影响，提示在制定膳食指南时需考虑乳制品的具体类型和处理方式；最后，本研究为开发针对MASLD的功能性食品提供了分子机制层面的依据，未来可进一步探索牛奶中特定成分（如乳清蛋白、生物活性肽或矿物质）的作用。

值得注意的是，本研究剂量相当于人类每日0.5份牛奶摄入量，接近实际消费水平（1-2份/天），因此结果具有较高的实际应用价值。然而，本研究未达到完全胰岛素抵抗状态，未来需在更严重的MASLD模型中验证结论，并深入探索脂肪组织、肠道微生物等在牛奶干预中的作用。