意大利ATLAS真实世界研究揭示ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗现状：阿来替尼疗效与安全性再获证实，洛拉替尼序贯治疗挑战仍存

《Lung Cancer》：Advanced-stage ALK-positive non–small-cell lung cancer (NSCLC) patients: Real-world treatment patterns and outcomes from the Italian biomarker ATLAS database

【编辑推荐】本研究基于意大利ATLAS真实世界数据库，系统分析了463例ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗模式与结局。结果显示一线阿来替尼治疗中位PFS达43.1个月，颅内有效率64.7%，证实其卓越疗效与安全性。但疾病进展后仅23.5%患者接受组织再活检，且二线洛拉替尼疗效有限（mPFS仅7.5个月），凸显当前临床实践分子检测不足与序贯治疗困境，为优化治疗策略提供重要现实依据。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，而间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的发现为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了革命性突破。自2007年首次识别EML4-ALK融合基因以来，针对ALK阳性NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）研发飞速进展，从第一代的克唑替尼到第二代的阿来替尼、布格替尼、色瑞替尼，再到第三代的洛拉替尼，不断延长着患者的生存期。然而，临床试验的理想数据是否能在真实临床场景中复现？不同ALK-TKI的序贯治疗策略如何选择？疾病进展后的耐药机制探查与后续治疗决策面临哪些现实挑战？这些问题亟待真实世界研究的解答。

在此背景下，由意大利多家医疗中心联合开展的ATLAS真实世界注册研究应运而生，其成果最新发表于《Lung Cancer》。该研究回顾性与前瞻性收集了2019年至2024年间意大利37个中心463例ALK阳性晚期NSCLC患者的临床病理特征、治疗模式及结局数据，旨在描绘真实世界中的治疗路径、评估阿来替尼等ALK抑制剂的疗效与安全性，并分析疾病进展后的处理策略及其对患者预后的影响。

研究人员通过多中心协作，利用电子病例报告表（eCRF）系统收集数据。主要评估指标包括患者基线特征、治疗选择驱动因素、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及治疗相关不良事件（TRAEs）。疗效评估采用RECIST v1.1标准，颅内反应则依据RANO标准，不良反应按CTCAE 5.0分级。统计分析采用SPSS软件，生存曲线用Kaplan-Meier法绘制，多因素分析借助Cox比例风险模型。

患者特征显示代表性人群

纳入分析的463例患者中位年龄61岁，女性占57.0%，从不吸烟者57.7%，ECOG PS 0-1者占86.8%。肺（43.6%）、骨（39.7%）和胸膜（38.2%）是常见转移部位，基线脑转移率为26.1%。绝大多数（96.5%）为腺癌，ALK检测以NGS（43.4%）和PCR（30.5%）为主。这些特征与既往文献报道一致，表明本研究人群具有良好的代表性。

治疗模式凸显阿来替尼主导地位

93.6%患者接受一线ALK-TKI治疗，其中阿来替尼以82.5%的使用率占据绝对主导，其次为克唑替尼（6.5%）和布格替尼（3.5%）。一线治疗选择驱动因素中，药物可及性（首线或后线适应症）占71.1%，安全性考量占21.8%。全人群中位PFS为33.3个月，OS未达到，24和60个月OS率分别为88.4%和74.8%。多因素分析确认ECOG PS≥1和肝转移是PFS与OS的独立不良预后因素。

一线阿来替尼疗效与安全性获验证

382例接受一线阿来替尼治疗的患者中位PFS达43.1个月（95%CI: 29.5–57.0），OS未达到，24和60个月OS率分别为88.7%和73.3%。ORR为74.6%，DCR为88.7%。特别值得关注的是其颅内活性：在93例基线脑转移患者中，颅内ORR达59.1%，DCR为86.0%，24和36个月颅内PFS率分别为73.1%和59.1%。安全性方面，任何级别TRAEs发生率为58.6%，≥3级TRAEs为10.7%，主要为肝毒性（3.4%）和乏力（1.3%）。仅1.6%患者因毒性永久停药，显示阿来替尼在真实世界中良好的耐受性。

疾病进展后诊疗路径揭示临床实践差距

110例（28.8%）患者出现疾病进展，其中38.2%接受阿来替尼超越进展治疗，22.7%联合局部放疗。80例接受二线治疗，洛拉替尼占83.8%，但其mPFS仅7.5个月，mOS为26.4个月，显著低于一线疗效。令人担忧的是，仅23.5%和16.8%的患者分别接受了组织或液体再活检，其中ALK G1202R是最常见耐药机制。15.5%患者在未接受二线治疗的情况下死亡，凸显进展后治疗机会的流失。

本研究通过大规模真实世界数据，证实了阿来替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的持久疗效和良好安全性，特别是其卓越的颅内活性为脑转移患者提供了有效治疗选择。然而，研究也揭示了当前临床实践中的显著不足：疾病进展后分子检测实施率低，可能错失个体化治疗机会；二线洛拉替尼疗效有限，且相当比例患者未能接受后续治疗，提示将最有效药物前移至一线或许是最大化患者获益的关键策略。

随着洛拉替尼一线适应症的获批，ALK阳性NSCLC的治疗格局正经历深刻变革。本研究为未来比较不同序贯治疗策略的优劣提供了重要基准数据，同时强调推进进展期分子检测标准化、探索耐药机制指导下的精准治疗策略将是未来研究的重要方向。意大利ATLAS注册研究的持续开展，有望进一步捕捉治疗模式演变轨迹，为临床决策提供更丰富的真实世界证据。