综述：查尔酮衍生物作为抗癌药物的结构活性关系全面评述：基于靶点和细胞系特异性的见解

本综述系统探讨了天然与合成查尔酮衍生物的抗癌潜力，重点分析其结构活性关系（SAR）及多靶点作用机制（如酪氨酸激酶、微管蛋白聚合、多药耐药通道及碳酸酐酶抑制），通过分子对接揭示关键结合模式，为新型抗癌先导化合物设计提供重要理论依据。

　　

2. 天然查尔酮类抗癌衍生物

查尔酮作为多种天然生物活性物质的结构基础，近年来受到广泛关注。其基本结构为(E)-1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮，由两个芳香环通过α,β-不饱和羰基系统连接而成。这种独特的酮乙烯基团具有高反应活性，可与多种双亲核试剂反应生成杂环查尔酮衍生物，包括喹诺酮、羟肟酸衍生物、苯基吡唑啉、异恶唑、吲哚等。

天然来源的查尔酮衍生物显示出显著的抗癌特性。研究表明，这些化合物能够通过多种机制抑制癌细胞增殖，包括诱导细胞周期阻滞、促进凋亡以及抑制关键酶活性。其结构中的三碳α,β-不饱和羰基系统具有离域电子，增强了与生物靶点的相互作用能力。

3. 基于查尔酮的合成抗癌衍生物

近年来，研究人员开发了大量以查尔酮为关键结构模板的化合物，显示出显著的抗癌潜力。特别是杂交分子具有绕过药物耐药性、增强选择性和活性的优势。将查尔酮部分与各种抗癌药效团结合是创建新型抗癌药物的成功策略。

通过MTT法、SRB法等测定方法，这些合成衍生物在多种癌细胞系中表现出优异的抑制活性。其中一些化合物对MCF-7、HCT116、A549等细胞系的IC₅₀值达到纳摩尔级别，显著优于阳性对照药物5-氟尿嘧啶。结构修饰主要集中在A环和B环的取代模式上，包括引入杂环系统、甲氧基、羟基、卤素等取代基。

4. 靶向多种酶的查尔酮衍生物抗癌活性

4.1. 酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶通过催化靶蛋白中特定酪氨酸残基的磷酸化，参与调节生长、分化、代谢和凋亡等生物过程。该蛋白家族包括受体型酪氨酸激酶（RTK）和非受体型酪氨酸激酶（NRTK）。癌细胞中的突变导致酪氨酸激酶过度产生或自我激活，因此阻断特定酪氨酸激酶成为重要的抗癌策略。

研究表明，含有吡唑、[1,2,4]三唑[3,4-a]异喹啉核的查尔酮衍生物对MCF7、A459、HepG2和HCT116细胞系具有显著细胞毒性。某些化合物对肺癌细胞的IC₅₀达到4.2μM，对乳腺癌细胞的IC₅₀为12μM，并能显著影响p53肿瘤抑制基因的表达。

分子对接研究显示，这些查尔酮类酪氨酸激酶抑制剂对PDB ID：1M17表现出显著结合亲和力。化合物8与GUL738和THY830形成类似相互作用，但额外形成一个碳氢键，其酪氨酸激酶抑制活性（IC₅₀=0.2μM）比阳性对照药物厄洛替尼（IC₅₀=10.26μM）高2倍。

结构优化表明，高杂芳基取代（如喹啉、氮杂吲哚、茚并吡唑、三唑）的化合物显示出更强的抑制活性（0.26-3.82μM）。羧酰胺连接的杂环由于与GUL738、VAL693和MET769形成氢键相互作用，表现出良好的活性。大基团取代会降低活性，并导致受体结合口袋中的空间位阻。

4.2. 微管蛋白聚合抑制剂

微管蛋白是形成微管的关键蛋白，对细胞分裂和形态维持至关重要。查尔酮能够与微管蛋白结合并阻止其聚合，从而干扰微管动力学。这种干扰可在细胞周期G₂/M期诱导癌细胞凋亡。

苯斯塔汀基吲哚连接的查尔酮衍生物对标准口腔培养物和SCC-29B、CSC群体均显示出有效的癌细胞生长抑制活性。这些化合物通过将微管蛋白破坏成不稳定状态，导致微管解体和MTOC丢失，进而引起细胞损伤。在2.5μM剂量下，可产生核分解和凋亡起泡。

分子对接研究针对PDB ID：4RT7进行，结果显示大多数微管蛋白聚合抑制剂比标准药物长春新碱具有更好的结合亲和力。化合物20和21与LYS614形成常规氢键相互作用，类似于标准微管蛋白抑制剂长春新碱。化合物21适合微管蛋白上的秋水仙碱结合位点，与长春新碱相比具有更高的结合亲和力。

结构优化发现，吲哚支架是结合微管蛋白上秋水仙碱结合位点的重要药效团。用一个苯环替换杂芳基支架（吲哚、吡啶和吗啉）可提高化合物活性。吡啶等杂芳系统与极性取代基如-OH连接，增强了与PHE830和PHE691的π-πT形相互作用。与CYS694的氢键结合提高了抑制活性。过大的体积会导致抑制活性降低，可能是由于在微管蛋白结合位点缺乏结合亲和力。

4.3. MDR通道抑制剂

查尔酮被发现可抑制多药耐药（MDR）通道，如P-糖蛋白和ABC转运蛋白，这些蛋白对药物外排和细胞耐药性至关重要。它们通过这些位点相互作用，阻止药物外排并增加细胞内浓度。查尔酮可抑制ATP结合和水解，从而阻止MDR通道功能，可能逆转癌细胞中的多药耐药性。

2-羟基-4,5,6-三甲氧基二氢查尔酮衍生物与紫杉醇、多西他赛和长春新碱联合使用时，对Flp-InTM-293（亲代）表现出显著的细胞毒性，IC₅₀值为31.6μM。这些化合物有效刺激ATP酶活性，以非竞争性方式抑制P-gp，并显示对P-gp的高结合亲和力。

分子对接研究针对PDB ID：7A65进行，结果显示大多数化合物与LYS734形成常规氢键结合相互作用，类似于标准MDR抑制剂药物维拉帕米。化合物29比维拉帕米多形成两个额外的常规氢键，并在蛋白质结合口袋内表现出类似的相互作用，导致比维拉帕米更好的结合亲和力。

结构优化表明，含有查尔酮部分的喹啉部分显示出高效力（IC₅₀=0.01μM）。苯环上的哌嗪部分取代有利于显著的抑制活性。二氢查尔酮部分由于查尔酮中缺乏α,β不饱和而表现出较低的活性。甲氧基、羟基和含氮杂环的取代有利于靶向，因为在蛋白质口袋内显示出氢键和π-烷基相互作用。

4.4. 碳酸酐酶抑制剂

碳酸酐酶催化二氧化碳和碳酸氢盐的相互转化，帮助产生质子。缺氧肿瘤显示CA IX（碳酸酐酶同工酶IX）显著过表达，抑制CA-IX可有效减缓原发性和转移性肿瘤发展。

6-(3-芳基-2-丙烯酰)-2(3H)-苯并恶唑酮类化合物对hCA-I和hCA-II表现出有效抑制，IC₅₀值分别为29.74μM和45μM。4-(苯基脲基/硫脲基)查尔酮衍生物对hCA I的IC₅₀值为23.06μM，对hCA II的IC₅₀值为14.40μM。

含有4,7-亚甲基异吲哚-1,3-二酮的四溴查尔酮化合物对hCA I和hCA II同工酶表现出最强的抑制效果，IC₅₀值分别为14.14nM、16.5nM和12.6nM、9.62nM。噻唑基查尔酮与磺胺链接的化合物对A375和MDA-MB-231表现出显著的抗癌活性，IC₅₀值分别为3μM和1.7μM，并对碳酸酐酶IX和XII表现出抑制活性，分别为15.5nM和2.0nM。

分子对接研究针对PDB ID：4PQ7进行，化合物33和37与HIS10形成氢键，类似于查尔酮环氧化物和标准药物乙酰唑胺的相互作用。化合物33比乙酰唑胺多形成一个氢键，而化合物37比乙酰唑胺多形成四个氢键，显示出比乙酰唑胺更强的结合亲和力。

结构优化表明，在查尔酮部分中引入噻唑、吡啶和磺胺表现出高效力，并与相同的氨基酸HIS10形成良好的结合亲和力。异吲哚-1,3-二酮支架和苯并恶唑酮取代基是显示高效力的优势结构，有利于氢键相互作用。在查尔酮部分中加入二苯基脲显示出中等活性。B环的对位取代比间位取代增加活性。连接链长度的增加导致活性降低。

5. 结论

近年来对查尔酮支架的科学研究显示出令人鼓舞的潜力，这归功于其卓越的特性。某些基于查尔酮的化合物表现出微摩尔级别的抑制效果，这从它们报告的IC₅₀值中可见一斑。证据表明，多样化取代的查尔酮类似物已成为发现具有 promising 生物活性的新化学实体的基础。

本综述重点介绍了设计和合成的分子结构，强调了它们 promising 的抗癌活性和详细的结构-活性关系。此外，分子对接研究提供了对靶标特异性相互作用的见解，并揭示了不同取代如何调节查尔酮衍生物的结合亲和力，这与它们的生物潜力一致。多种癌细胞系，包括来自乳腺、宫颈、结肠、肺、胃、前列腺和胰腺的细胞系，已被证明对查尔酮衍生物反应良好。通过提供对查尔酮框架的全面理解，本综述旨在启发研究人员设计和开发各种有效化合物，这些化合物有可能对癌症治疗产生重大影响。