AMPK激活通过改善线粒体功能与自噬清除减轻帕金森病α-突触核蛋白病理

本研究发现AMPK激活在帕金森病（PD）模型中具有显著神经保护作用。通过药物激活剂AICAR处理，可有效降低6-OHDA诱导的活性氧（ROS）产生和p-α-Syn聚集，增强线粒体自噬（mitophagy）和溶酶体降解功能，并促进线粒体生物发生（mitochondrial biogenesis）。体内实验进一步证实AMPK激活能减轻MPTP诱导的黑质纹状体多巴胺能神经元退化，抑制神经炎症。该研究揭示了AMPK作为能量传感器调控线粒体质量控制和α-突触核蛋白病理的新机制，为PD疾病修饰治疗提供了新靶点。

　　

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Cell culture and reagents

人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞（CRL-2266, ATCC）在含10%胎牛血清（FBS）和1%青霉素-链霉素的DMEM/F12培养基中培养，培养条件为37°C、5% CO₂。实验所用试剂包括：6-羟基多巴胺（6-OHDA）、Torin1、AICAR、Compound C、视黄酸（Retinoic acid）、DCF-DA、N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）等均购自Sigma-Aldrich公司。

AMPK activation reduces p-α-Syn aggregation via autophagy in SH-SY5Y cells

为模拟帕金森病氧化应激状态，研究采用6-OHDA处理SH-SY5Y细胞。通过24小时剂量梯度实验（0-500 μM）确定半数抑制浓度（IC₅₀）为69 μM，最终选择50 μM浓度进行后续实验。Western blot分析显示，6-OHDA处理显著增加磷酸化α-突触核蛋白（p-α-Syn）水平，而AMPK激活剂AICAR处理可剂量依赖性地降低p-α-Syn积累。自噬抑制剂BafA1实验证实，AMPK通过增强自噬流促进p-α-Syn清除。免疫荧光染色进一步显示，AICAR处理显著减少6-OHDA诱导的p-α-Syn阳性包涵体形成。

Discussion

本研究阐明AMPK激活在帕金森病模型中的多重保护机制：首先通过增强TFEB介导的溶酶体生物发生和PINK1/Parkin通路促进受损线粒体清除；其次通过激活PGC-1α/NRF1轴刺激线粒体生物发生；同时调控IL-6和IL-1β等炎症因子表达。这些发现不仅揭示AMPK作为代谢核心传感器在神经退行性疾病中的关键作用，更为开发以AMPK为靶点的疾病修饰疗法提供了坚实理论基础。