综述：迷走神经与脑-肠通讯在神经退行性疾病中的作用机制及治疗前景

本综述系统探讨了迷走神经（VN）与脑-肠轴在神经退行性疾病（NDs）中的核心作用，揭示了肠道菌群（GM）失调通过免疫代谢紊乱（如SCFAs减少、LPS增多）及α-突触核蛋白（α-Syn）等病理蛋白的迷走神经介导传输机制，提出工程菌株、迷走神经刺激（VNS）及天然小分子等多维度干预策略，为NDs的靶向治疗提供新视角。

　　

引言

随着人口快速老龄化，神经退行性疾病（NDs）已成为仅次于心脑血管疾病的第二大死亡原因，其典型特征为大脑或脊髓中神经元的进行性丧失，导致多种神经和精神问题。NDs包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和多发性硬化（MS）等，而重度抑郁症（MDD）作为一种常见精神疾病，也与NDs存在多方面关联。尽管现有药物可控制NDs症状，但仍缺乏有效方法阻止或治愈这些疾病。近年来，研究发现肠道菌群（GM）及其相关产物通过迷走神经（VN）和脑-肠通讯在NDs的易感性和进展中扮演重要角色。脑-肠轴作为复杂的双向通讯系统，涉及神经、内分泌和免疫途径的协调，而迷走神经作为其主要神经通路，在NDs的发生发展中起关键作用。

迷走神经与脑-肠通讯在NDs中的作用

阿尔茨海默病（AD）

AD是一种高度流行的ND，占痴呆病例的60%–80%，其特征为记忆、认知和运动功能严重缺陷，病理标志包括淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积形成的神经炎斑块和细胞内过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结。近年来，脑、肠、免疫系统和迷走神经通讯功能障碍成为AD发病机制的核心焦点。

AD患者表现出肠道菌群组成和功能的显著改变，具体表现为厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes）比率升高。临床研究中，AD患者的GM与健康对照存在显著差异：真杆菌（Eubacterium rectale）等细菌水平降低，而埃希氏菌/志贺氏菌（Escherichia/Shigella）等细菌水平升高。即使在轻度认知障碍（MCI）阶段，也可观察到肠道菌群变化，且AD和MCI患者的菌群特征相似，均显示大肠杆菌（Escherichia coli）丰度增加，拟杆菌（Bacteroides）水平降低，毛螺菌属（Lachnospira）种群减少，而普雷沃菌属（Prevotella）种群增加。这种菌群失调通过细菌衍生的淀粉样蛋白和来自金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的酚溶性调节蛋白直接诱导免疫细胞功能障碍。这些细菌淀粉样蛋白与宿主Aβ₄₂在促进脑斑沉积和神经毒性方面具有功能相似性。

机制上，细菌淀粉样蛋白通过Toll样受体（TLR）2相互作用激活免疫系统，诱导促炎介质如IL-17A和IL-22的释放，并触发核因子-κB（NF-κB）信号通路和环氧合酶-2（COX-2）激活，从而促进神经元Aβ产生。值得注意的是，诸如CsgA的细菌淀粉样蛋白与微胶质细胞上的TLR2结合，通过髓样分化因子88（MyD88）依赖性信号激活肿瘤坏死因子（TNF）-α和NF-κB，从而增强β-分泌酶（BACE1）活性并最终驱动过量Aβ生成。菌群结构变化通过上调钙卫蛋白水平进一步加剧免疫失调，促进寡聚体和纤维形成。AD患者肠道中促炎菌属的富集和抗炎类群的耗竭通过损害Foxp3依赖性外周调节性T细胞（Tregs）分化破坏中枢免疫稳态。

肠道屏障通透性增加和菌群代谢物浓度改变共同驱动AD中的神经炎症放大。AD患者肠道上皮屏障功能受损，使得脂多糖（LPS）、炎性细胞因子和细菌产物易位进入血液，激活外周单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞（DCs），引发全身性炎症。病理分析显示AD患者死后肠道组织中有Aβ沉积，血浆IL-1β、CXCL2和NLRP3水平与肠道菌群失调正相关。

代谢物表现出双向调节作用。短链脂肪酸（SCFAs）通过调节微胶质细胞表型可塑性促进Aβ清除，而氧化三甲胺（TMAO）通过增强β-分泌酶活性加剧Aβ积累，导致认知衰退。AD小鼠外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸浓度升高与肠道菌群改变直接相关，诱导T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、DCs和单核细胞浸润脑实质。钙卫蛋白作为肠道屏障泄漏的产物，在炎症和失调条件下增加，促进肠道和大脑中淀粉样纤维形成，激活微胶质细胞并加剧神经变性。

在动物实验中，从野生型小鼠到ADLP（APT）转基因小鼠的粪便菌群移植（FMT）显著降低结肠巨噬细胞活性和血单核细胞计数，同时抑制微胶质细胞和星形胶质细胞增殖，减轻Aβ沉积和tau积累。膳食摄入植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）C29抑制大脑和结肠组织中的NF-κB信号，减少海马和皮质区域的微胶质细胞数量，进一步验证了代谢物-炎症信号相互作用。

迷走神经是连接肠道和大脑的关键通道，紧密联系肠道菌群失调、代谢/屏障功能障碍和AD的病理状况。它检测微生物代谢物（拟杆菌门的次级胆汁酸，厚壁菌门的丁酸盐）和病原体相关分子模式。这些信号通过迷走神经传入纤维传递到孤束核（NTS），并投射到AD相关区域，包括蓝斑（LC）、前扣带皮层（ACC）和海马体。在AD相关失调中，异常的迷走神经传入信号破坏LC-去甲肾上腺素能系统，加速Aβ沉积和tau过度磷酸化。

次级胆汁酸如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）通过法尼醇X受体（FXR）的激活增强孤束核-海马体（NTS-海马体）中的谷氨酸能传递，从而改善空间记忆；而拟杆菌物种产生的丁酸盐含量减少抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-γ/脑源性神经营养因子（PPAR-γ/BDNF）信号通路，导致突触损失加剧。迷走神经介导的神经炎症在AD进展中表现出双重作用。肠道来源的细菌淀粉样蛋白激活TLR2/NF-κB/COX-2轴，诱导IL-17A、IL-22和TNF-α释放。这些细胞因子穿透血脑屏障（BBB）或通过迷走神经途径激活微胶质细胞TLR4，使神经炎症持续存在。迷走神经切断术可通过抑制VN传入纤维到NTS的上行途径减少LPS诱导的Aβ沉积，而经迷走神经刺激（tVNS）可通过VN-NTS-下丘脑途径上调PPAR-γ或激活LC-NA途径增强BDNF/VEGF分泌和Aβ清除。

同时，血脑屏障破坏允许外周免疫细胞浸润，而激活的B细胞在Aβ斑块附近沉积免疫球蛋白，B细胞耗竭可减轻病理。此外，GM通过多种机制影响肠神经系统（ENS）的发育和功能，例如激活特定的模式识别受体（PRRs），特别是TLR-2和TLR-4。Aβ在肠道中的沉积和先天免疫系统的激活先于神经炎症，靶向肠道免疫可能有助于改善AD症状。星形胶质细胞激活放大炎症信号，而FMT和植物乳杆菌C29调节胶质细胞表型以增强神经元存活。针对迷走神经和脑-肠通讯的治疗策略，益生菌联合tVNS可协同改善AD中海马PSD-95表达，并具有阶段依赖性动态，为阶段特异性干预提供信息。

帕金森病（PD）

PD是一种以黑质多巴胺能神经元进行性变性和神经炎症为特征的ND。其发病机制表现出显著的双向性，遗传易感性和环境因素通过微生物群-肠-脑轴共同驱动病理过程。临床研究表明，非运动症状通常比运动症状早出现数年甚至数十年，强烈表明肠道微环境改变可能是PD的早期触发因素。

α-突触核蛋白（α-Syn）作为PD的核心病理标志物，于20世纪80年代首次在患者的肠道神经丛中发现。随后的研究证实其能够通过突触间传播从肠神经系统（ENS）扩散到中枢神经系统（CNS），并在黑质纹状体通路中形成异常聚集，这一过程显著受GM调节。

PD患者表现出GM组成和功能的紊乱，其特征为产生SCFAs的毛螺菌科（Lachnospiraceae）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）丰度显著降低，以及促炎菌属包括肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的过度增殖。对全球7个国家17项研究（涉及1,193名PD患者和1,082名对照）的分析显示，PD患者与健康个体的肠道菌群存在显著差异，具有分层特征变化：在门水平，疣微菌门（Verrucomicrobia）、变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）通常增加，而拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门中的科大多减少；在科水平，疣微菌科（Verrucomicrobiaceae）呈现高度一致性增加，乳杆菌科（Lactobacillaceae）、双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）和肠杆菌科频繁增加，而普雷沃菌科（Prevotellaceae）和毛螺菌科大多减少；在属水平，阿克曼菌（Akkermansia）持续增加，乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）通常上升，而粪杆菌属（Faecalibacterium）、布劳特氏菌属（Blautia）、罗氏菌属（Roseburia）和普雷沃菌属大多减少；在种水平，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）等物种丰度增加，而普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等物种减少。总体而言，PD患者肠道菌群的核心趋势是有益功能菌减少，而粘蛋白降解菌、乳酸产生菌和促炎类群增加。在这些变化中，疣微菌科的增加和普雷沃菌科的减少在不同队列中最为一致。同时，由于地区和研究设计的差异，也存在一些独特变化，共同构成PD相关肠道失调的特征。

肠杆菌科分泌的细菌淀粉样蛋白通过分子模拟机制加速病理α-Syn聚集，与α-Syn的N端结构域结合。临床队列研究显示，PD肠道菌群中拟杆菌的富集与血浆促炎细胞因子IL-6和TNF-α水平升高相关；阿克曼菌的丰度差异甚至可区分震颤主导型和非震颤型PD亚型，表明表型特异性菌群-宿主相互作用。GM失衡通过TLR4/NF-κB通路激活触发全身性炎症，并促进内毒素易位进入循环。

遗传证据通过共享的富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因突变将PD和炎症性肠病（IBD）联系起来，该突变损害肠上皮细胞的自噬，阻止错误折叠α-Syn和细菌内毒素的溶酶体降解。这些物质积累并最终泄漏通过血脑屏障进入黑质。PD患者的结肠活检显示前驱期LRRK2表达显著增加，与疾病严重程度和结肠黏膜IL-17水平正相关。在动物模型中，SCFAs缺乏通过抑制G蛋白偶联受体FFAR2/3信号抑制调节性T细胞分化，破坏免疫耐受。这种基因-菌群-免疫三位一体的相互作用网络直接驱动PD从局部肠道病理到中枢神经变性的进展。此外，PD患者血清中 Epstein-Barr 病毒特异性抗体升高且与人类α-Syn存在交叉反应性，表明菌群可能通过分子模拟或免疫交叉反应机制触发自身免疫。

肠道屏障通透性增加和菌群代谢物浓度改变协同放大PD中的神经炎症。GM失衡减少产生SCFAs的菌群，损害肠上皮紧密连接，促进LPS、促炎细胞因子和细菌淀粉样蛋白易位进入循环。SCFAs不仅通过调节肠道屏障通透性和免疫功能抑制炎症，而且穿过血脑屏障调节CNS中微胶质细胞的成熟和功能。PD患者和小鼠模型中苯丙氨酸和异亮氨酸浓度升高与菌群改变直接相关，诱导T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、DCs和单核细胞浸润脑实质。菌群衍生代谢物如TMAO和对甲酚硫酸盐可能通过破坏神经元生理学或激活TLR4/NF-κB等信号通路加剧神经炎症。

全基因组关联研究已证实PD和IBD中共享的LRRK2突变通过Rab GTPase磷酸化破坏α-Syn的溶酶体降解效率，形成代谢物-基因-炎症恶性循环。动物实验显示，PD小鼠的外周代谢紊乱与肠道菌群失调密切相关，SCFAs补充可部分逆转肠道屏障损伤和炎症信号放大。此外，肠道菌群改变通过炎性细胞因子破坏肠道和血脑屏障通透性，允许微生物产物通过微生物群-肠-脑轴进入CNS，同时触发错误折叠和异常聚集的α-Syn逃避生理清除。

迷走神经是连接肠道和NTS的直接神经通路，在PD的病理过程中起关键作用。它不仅调节肠道来源α-Syn向CNS的逆行运输，还通过迷走神经-免疫轴调节肠道屏障完整性和炎症反应。迷走神经介导的代谢物调节 critically 影响PD进展。

PD患者中普雷沃菌衍生的丁酸盐减少通过迷走神经途径减弱组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制，损害微胶质细胞抗炎极化，而丁酸盐补充增加黑质区域TH+神经元。丁酸盐通过游离脂肪酸受体3（FFA3/GPR41）直接激活VN传入纤维；FFA3是SCFAs的特异性受体，其激活触发动作电位，信号通过VN传入纤维向上传递到NTS。相反，肠杆菌科过度生长升高LPS，激活迷走神经TLR4/NF-κB信号促进α-Syn聚集；迷走神经切断术减轻LPS诱导的DA神经元损失。此外，GM失调使色氨酸代谢向喹啉酸（QA）倾斜；作为N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的激动剂，QA通过直接刺激VN传入纤维末端的FFAR3/GPR41激活该通路，从而触发动作电位并加剧氧化损伤。

临床队列研究显示，迷走神经切断人群在40年随访中PD发病率显著降低，表明致病蛋白向CNS的逆行传输。动物研究证实，肠道来源的α-Syn通过迷走神经经历逆行轴突运输到达黑质致密部（SNc），由肠胶质细胞激活 facilitated。早期PD特征为ENS神经变性，肠肌层/黏膜下神经丛中α-Syn/GFAP/SOX-10共沉积。致病性α-Syn预形成纤维（PFFs）通过结合神经元表面的淋巴细胞激活基因3（LAG-3）触发网格蛋白依赖性内吞作用，促进α-Syn进入神经元；硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）和Neurexin 1b作为共受体增强α-Syn与细胞膜的结合并加速内吞及随后的轴突运输。α-Syn从迷走神经背侧运动核通过NTS到SNc的向上传输依赖于动力蛋白系统，进一步诱导微胶质细胞激活、线粒体功能障碍和氧化应激，形成从外周