综述：Sirtuin介导的心脏纤维化调控：新兴分子见解与治疗前景

本综述系统阐述了Sirtuin家族（SIRT1-7）在心脏纤维化中的调控作用与治疗潜力。文章详细解析了不同亚型（如SIRT1、SIRT3、SIRT6）通过抑制TGF-β/Smad通路、维持线粒体功能、调控表观遗传机制（如组蛋白去乙酰化）发挥抗纤维化效应的分子机制，并探讨了NAD?+前体、天然化合物（如白藜芦醇）及合成激活剂（如SIRT3特异性激动剂）的治疗策略，为靶向Sirtuin治疗心脏纤维化提供了重要理论依据和转化方向。

　　

1. 引言：心脏纤维化的细胞动态与信号通路

心脏纤维化是心力衰竭进展的核心病理过程，其特征是细胞外基质（ECM）过度沉积，导致心肌顺应性下降。这一过程主要由心脏成纤维细胞驱动，其在损伤后分化为具有高分泌和收缩特性的肌成纤维细胞，表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。转化生长因子-β（TGF-β）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和炎症信号是关键的促纤维化通路。例如，TGF-β通过Smad2/3磷酸化激活经典信号，促进胶原等纤维化基因转录。RAAS通过血管紧张素II（Ang II）和醛固酮激活氧化应激和炎症反应，而核因子κB（NF-κB）等炎症介质与TGF-β形成自强化循环，持续推动纤维化。

近年研究发现，表观遗传机制如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA在纤维化中扮演重要角色。例如，组蛋白去甲基酶KDM5B通过抑制抗纤维化因子ATF3的表达促进纤维化，而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和BET蛋白抑制剂（如JQ1）可减轻纤维化激活。这些机制为靶向治疗提供了新思路。

2. Sirtuin介导的心脏纤维化调控：亚型特异性机制

Sirtuin是一类依赖NAD?⁺的去乙酰化酶，作为代谢传感器协调细胞应激反应。哺乳动物有7种亚型（SIRT1-7），定位和功能各异：SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位于细胞核，SIRT3、SIRT4和SIRT5位于线粒体，SIRT2主要在细胞质。总体而言，SIRT1、SIRT3、SIRT6和SIRT7发挥保护性抗纤维化作用，而SIRT2和SIRT5的作用则具有语境依赖性。

2.1. SIRT1：抗纤维化信号的核心节点

SIRT1通过去乙酰化Smad2/3抑制TGF-β信号，减少α-SMA和胶原表达。它还通过激活AMPK/SIRT1轴（如运动诱导的irisin）和抑制内质网应激（ER stress）来减轻纤维化。在阿霉素诱导的心脏毒性模型中，SIRT1通过Nrf2/Keap1通路减少铁死亡（ferroptosis）。此外，SIRT1还能去乙酰化HIF-1α，抑制低氧下的促纤维化基因表达。

2.2. SIRT2：通过LKB1-AMPK和p53调控应激反应

SIRT2通过去乙酰化LKB1激活AMPK，改善能量代谢并减少纤维化。在衰老和Ang II诱导的肥大模型中，SIRT2缺失会加剧纤维化，而过表达则保护心脏结构。SIRT2还通过去乙酰化p53调节凋亡，链接免疫信号与纤维化。

2.3. SIRT3：线粒体检查点与成纤维细胞铁死亡控制

SIRT3是线粒体去乙酰化酶，通过抑制ROS生产和TGF-β1信号发挥保护作用。例如，氢气硫化氢（H?S）通过上调SIRT3抑制线粒体分裂和胶原合成。SIRT3还调控线粒体生物发生和线粒体自噬（mitophagy），通过去乙酰化MnSOD和IDH2增强抗氧化防御。在铁死亡模型中，SIRT3缺失会加剧脂质过氧化和p53乙酰化，而ferrostatin-1可逆转这些表型。

2.4. SIRT5：线粒体脱琥珀酰化与抗氧化调控

SIRT5作为线粒体脱琥珀酰化酶，通过调节IDH2等代谢酶增强抗氧化能力。槲皮素等化合物通过SIRT5促进IDH2脱琥珀酰化，抑制糖尿病和压力超负荷模型中的纤维化。

2.5. SIRT6：成纤维细胞激活的表观遗传守门员与线粒体稳态

SIRT6具有去乙酰化和ADP-核糖基转移酶活性，通过多种机制抗纤维化。它结合到纤维化基因启动子区，去乙酰化H3K9和H3K56，沉默Smad3驱动的转录。在慢性间歇性缺氧模型中，SIRT6过表达通过AMPK-FOXO3a轴改善线粒体完整性并减少TGF-β表达。SIRT6还通过稳定端粒（如上调TERT和TRF1）和激活Nrf2-FUNDC1轴保护线粒体功能。此外，SIRT6抑制NF-κB信号，减少成纤维细胞激活。

2.6. SIRT7：语境依赖性的心脏重塑角色

SIRT7的作用具有双重性：在心肌细胞特异性敲除模型中，SIRT7缺失会加剧肥大和纤维化，因其能去乙酰化GATA4并抑制促纤维化基因。然而，在β-羟基丁酸介导的慢性激活下，SIRT7过表达可能抑制线粒体生物发生并促进纤维化，表明其效果依赖代谢环境。

3. 靶向Sirtuin的治疗策略开发

3.1. NAD?⁺前体：增强Sirtuin活性与抗纤维化重塑

NAD?⁺水平随年龄和心血管损伤下降，导致Sirtuin功能受损。补充NAD?⁺前体如烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖（NR）可恢复细胞内NAD?⁺池，激活SIRT1和SIRT3，从而改善线粒体呼吸、抑制纤维化和肥大。临床前研究显示，长期NR给药在压力超负荷心力衰竭模型中减少纤维化，而NMN增强心脏能量学并抑制ECM基因表达。初步临床试验表明NR改善血管功能，支持其转化潜力。

3.2. Sirtuin的天然化合物激活剂

多种天然产物通过激活Sirtuin发挥抗纤维化作用。白藜芦醇（resveratrol）作为经典SIRT1激活剂，通过去乙酰化Smad3抑制胶原表达。类黄酮如根皮素（phloretin）和姜黄素（curcumin）直接结合SIRT1，减少炎症和纤维化。四氢姜黄素（THC）通过SIRT1和SIRT3信号减轻氧化应激和纤维化。其他化合物如紫铆因（puerarin）激活SIRT1/Nrf2轴抑制铁死亡，而schisandrin B通过SIRT1减少Ang II诱导的心房纤维化。

线粒体靶向化合物如松属素（pinocembrin）激活SIRT3/Nrf2通路，保护线粒体功能。表观遗传调控剂如淫羊藿苷（icariin）和鞣花酸（ellagic acid）激活SIRT6，抑制NF-κB和促进线粒体质量控制。然而，天然化合物常面临口服吸收差、代谢快等药代动力学挑战，纳米制剂（如脂质体姜黄素）可提高生物利用度和疗效。

3.3. 合成化合物与药理 agents

合成分子提供更高选择性和转化潜力。例如，LF10（噻唑酮类化合物）恢复SIRT1表达并抑制MAPK信号，减轻糖尿病心肌病中的纤维化。Z18作为SIRT2选择性抑制剂，抑制成纤维细胞激活和TGF-β1/Smad2/3信号。SIRT3特异性激动剂如2-APQC、SZC-6和SKLB-11A通过结合变构位点增强酶活性，逆转心脏肥大和纤维化。

药物重定位也显示 promise：SGLT2抑制剂恩格列净（empagliflozin）通过SIRT3依赖的自噬保护心脏，而semaglutide（索马鲁肽）上调SIRT3并抑制炎症。PARP-1抑制剂INO-1001通过激活SIRT1/PGC-1α减轻纤维化，而 shikonin（紫草素）恢复SIRT1/PI3K/Akt信号改善心脏毒性模型中的纤维化。

4. 间接策略：通过代谢和线粒体调控增强Sirtuin功能

间接方法通过调控上游信号增强Sirtuin活性。例如，运动和小分子肽（如二肽IF）激活AMPK/SIRT1/PGC-1α轴，改善线粒体生物发生和减少纤维化。SGLT2抑制剂如达格列净（dapagliflozin）通过SIRT1和SIRT6抑制内皮-间质转化（EndMT）和ROS生产。其他代谢调节剂如胆碱和Ang-(1-7)通过SIRT3激活保护线粒体功能。气体信号分子如H?S（通过NaHS给药）上调SIRT3，抑制坏死性凋亡（necroptosis）和纤维化。生活方式干预如间歇性 fasting 增强SIRT3表达并激活AMPK/Akt通路，减轻心房纤维化。

5. 结论与未来展望

Sirtuin作为心脏纤维化治疗靶点，整合了代谢、氧化应激、炎症和表观遗传调控。药理调控SIRT1、SIRT3和SIRT6通过抑制TGF-β/Smad、保护线粒体和恢复 redox 平衡发挥抗纤维化效应。天然和合成化合物以及间接策略（如SGLT2抑制和代谢干预）在临床前模型中显示前景。

挑战包括亚型选择性、药代动力学优化和临床转化。未来需开发异构体特异性激动剂、结合生物标志物监测治疗反应，并探索组合疗法（如与抗炎或抗RAAS药物联用）以增强疗效。通过针对Sirtuin的多层面调控，有望为心脏纤维化提供机制驱动的创新疗法。