综述：急性肾损伤及向慢性肾病转变中的脂质代谢：失调、脂毒性与治疗潜力

本综述系统探讨了急性肾损伤（AKI）及其向慢性肾病（CKD）转变过程中脂质代谢的关键作用。文章深入剖析了脂质积聚、脂质过氧化及脂毒性炎症微环境的形成机制，并指出其与线粒体损伤、内质网应激及细胞死亡的密切关联。同时，综述重点评价了针对脂质代谢的干预策略（如他汀类药物和SGLT2抑制剂）在AKI防治和延缓CKD进展中的治疗潜力与应用前景。

　　

病理性的肾脏脂质代谢

脂质代谢紊乱导致有害脂质积聚，进而引起细胞器损伤和功能障碍、细胞内信号通路紊乱以及持续性炎症，最终导致组织损伤和修复障碍。脂质代谢的破坏导致了脂质积聚、脂质过氧化和脂毒性炎症微环境的形成，构成了一个破坏肾脏健康和稳态的复杂网络。

脂质代谢在AKI中的作用

急性肾损伤（AKI）在住院患者中的患病率为7–18%，但在ICU患者中几乎达到50%。重症AKI病例的死亡率超过50%。目前AKI的治疗选择仍然有限，迫切需要深入研究。研究表明，在各种因素（如脓毒症、缺血再灌注、肾毒性）引起的AKI中，肾脏脂质谱发生了显著改变，一个共同的显著特征是脂质在肾细胞中的沉积。这主要是由于有缺陷的脂质利用与增强的脂质合成和摄入之间不匹配所致。肾脏具有人体第二高的静息代谢率，线粒体脂肪酸β-氧化（FAO）是肾小管上皮细胞（RTECs）的首选能量来源。值得注意的是，AKI与多种FAO促进因子（如法尼醇X受体（FXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）和沉默信息调节因子2（SIRT）的下调有关，导致肾小管损伤和随后的肾功能衰竭。AKI中常见的线粒体功能障碍导致能量来源从FAO转向糖酵解。然而，糖酵解不足以满足肾小管细胞的代谢需求，从而加剧了线粒体损伤和随后的肾功能损害。脂毒性导致线粒体损伤、内质网（ER）应激、自噬功能障碍和炎症，加剧RTECs死亡和功能障碍并阻碍其修复。此外，代谢-免疫调节为肾脏脂毒性提供了新的见解。例如，游离脂肪酸（FFAs）可以激活模式识别受体（PRRs）并释放炎症介质。它们也可能增强ER应激或未折叠蛋白反应（UPR），从而导致炎症和纤维化细胞因子的释放。有趣的是，在单侧输尿管梗阻（UUO）的肾纤维化模型中，持续的自噬激活与脂质积聚和脂毒性有关。

脂质代谢在适应性不良的肾脏修复或AKI-CKD转变中的作用

AKI是CKD的一个重要独立危险因素，30–70%的AKI患者会发展为CKD或终末期肾病（ESRD）。并且AKI的严重程度显著增加了发生CKD或ESRD的风险。动物研究进一步证明了由于不完全或适应性不良的肾脏修复导致的AKI-CKD转变或进展。脂质代谢与AKI-CKD转变有关，尤其是在缺血再灌注损伤（IRI）以及肾毒性AKI之后。

治疗展望

针对脂质代谢紊乱，特别是脂质积聚和脂质过氧化的靶向干预措施，已成为预防和治疗肾损伤以及AKI-CKD进展的潜在治疗策略。许多正在研究的有前景的分子旨在通过降脂、激活FAO、提供线粒体靶向保护、抑制脂质过氧化和铁死亡或调节代谢-免疫串扰来调节脂质代谢，以挽救AKI及其向CKD的转变。他汀类药物是临床上推荐的用于预防造影剂诱导的AKI的药物，并且是治疗CKD中血脂异常的有效方法。SGLT2抑制剂（格列净类药物）是一类新型降糖药，可在2型糖尿病和非糖尿病CKD患者中提供独立于血糖控制的心肾保护作用。其多方面机制包括代谢重编程：SGLT2抑制诱导从葡萄糖向FA或酮体的禁食样底物转变，减轻脂毒性。

结论与展望

脂质代谢紊乱是AKI和AKI后肾脏的一个代谢特征，并可能在AKI及其向CKD的转变中发挥重要作用。在脓毒症、IR和肾毒素诱导的AKI或CKD等情况下，脂质谱的变化和脂质积聚导致肾脏脂毒性，其特征是脂质过氧化、细胞应激和脂毒性炎症微环境的形成。对于RTECs尤其如此，脂毒性涉及线粒体损伤、ER应激、自噬功能障碍和炎症，最终导致细胞死亡、修复受损和纤维化发展。脂质代谢与肾脏损伤之间存在显著的相互作用。病理性脂质代谢导致脂质积聚、脂质过氧化和脂毒性炎症微环境的形成，从而对肾脏结构和功能造成损害。另一方面，肾功能损害对脂质代谢产生负面影响。深入了解肾脏脂毒性对于开发靶向脂质的药物以挽救AKI和改善其向CKD的进展至关重要。