Euchrenone A10通过靶向S100A8/A9-TLR4/MyD88/NF-κB信号轴减轻脓毒症肺损伤的作用与机制研究

本研究揭示天然黄酮类化合物Euchrenone A10（A10）通过直接结合警报素S100A8/A9，阻断其与TLR4受体的相互作用，进而抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路活化，显著减轻脓毒症诱导的急性肺损伤（SALI）及炎症风暴，为脓毒症相关ARDS提供了新型天然药物干预策略。

　　

Highlight

• A10通过结合S100A8/A9抑制TLR4/NF-κB通路，减轻脓毒症肺损伤。

• A10与S100A9特异性抑制剂Paquinimod（Paq）竞争同一结合位点。

• A10在体内和体外模型中均显著降低炎症因子表达并提高生存率。

Introduction

脓毒症是一种危及生命的感染性全身炎症反应，常进展为多器官功能障碍综合征（MODS）。肺部尤其易受脓毒症诱导的细胞因子风暴影响，可导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和脓毒症相关急性肺损伤（SALI），占脓毒症相关死亡的30–40%。尽管现有标准疗法包括机械通气和抗炎药物，高死亡率仍凸显对机制靶向干预的迫切需求。

S100A8/A9警报素在此病理过程中核心作用：其在脓毒症中过度表达并激活TLR4/NF-κB轴，从而放大细胞因子释放。虽然S100A8/A9抑制剂Paq通过 disrupt TLR4结合显示治疗潜力，当前临床策略（包括糖皮质激素、抗病毒药和抗生素）仍因毒性或靶点特异性不足而受限。值得注意的是，调控TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的天然黄酮类化合物已成为潜在替代方案，但其临床转化仍需严格验证。

本研究聚焦A10——一种源自扶正解毒汤（FZJDD）的生物活性黄酮类化合物。该传统方剂已被证明对重症COVID-19有效。临床研究表明，FZJDD显著降低炎症标志物（包括IL-6和CRP），并通过NF-κB抑制和T细胞免疫调节加速重症患者病毒清除。作为FZJDD的关键活性成分之一，A10继承了这些抗炎特性，但其在SALI/ARDS中的具体作用及分子机制尚未探索。

本研究探讨A10通过调节S100A8/A9–TLR4/NF-κB信号和细胞因子风暴减轻急性肺损伤（ALI）的能力，突出其作为低毒性天然化合物的双重优势。

Section snippets

Source and purity of A10

A10（C₂₅H₂₆O₅；分子量406）是一种从甘草中提取的小分子黄酮类化合物，被鉴定为FZJDD的潜在活性成分，由上海Medicilon公司合成，纯度98%（手性拆分分析验证）。Paq（ABR 215757）和地塞米松（D991889）分别购自MedChemExpress和Macklin。

Cell viability assay

RAW 264.7巨噬细胞购自BeNa Culture Collection（BNCC354753，北京）。

Small molecule A10 exerts therapeutic effects in SALI

小分子A10的化学结构如图1A所示。为评估其在SALI中的治疗效果，通过腹腔注射LPS建立小鼠模型，实验设计和给药方案详见图1B。每日体重监测（补充图2A）显示，脓毒症诱导24小时后，A10处理组小鼠体重损失显著低于模型组（补充图2B）。这一改善表明A10对脓毒症代谢紊乱具有保护作用。

Discussion

SALI及随后的多器官功能障碍是一种发病率和死亡率极高的危重医学状况，对全球医疗系统构成重大挑战。该病主要特征为快速发生的肺水肿和肺泡内广泛炎症细胞浸润，可迅速进展为多器官功能障碍。尽管疾病严重，当前临床干预措施仍效果有限。

Conclusion

我们的研究结果表明，具有良好安全性特征的小分子化合物A10可有效降低细胞因子表达并抑制S100A8/A9–TLR4/NF-κB信号通路。该机制强调了A10对脓毒症诱导的ALI以及ARDS和MODS相关急性炎症反应的 therapeutic potential。