1,4-二噁烷致癌作用模式（MOA）的专家评估及其对人类风险评估的影响

本综述通过独立专家小组系统评估1,4-二噁烷（1,4-DX）的致癌作用模式（MOA），明确指出其通过代谢饱和（CYP2E1酶）、氧化应激等非直接遗传毒性机制诱发啮齿类动物肿瘤，支持在人类健康风险评估中采用非线性外推法，为致癌物风险评价范式提供了关键科学依据。

　　

Highlight

专家小组采用创新性三重盲审流程，结合证据权重分析法，对1,4-二噁烷的致癌作用模式（Mode of Action, MOA）展开深度评估。

Methods

采用经Kirman等人（2019年）优化的专家小组方法（详见附录A），由SciPinion组织六位在毒理学、MOA及癌症风险评估领域具有权威经验的独立专家（见表1）组成评审团。过程中明确划分了评审赞助方、评审管理方（SciPinion；作者CRK与SMH）及独立小组成员（作者JSB、SG、JEK、MEM及其他致谢人员）的职责（参见附录A图A-1）。专家招募、利益冲突管理、证据整理及共识形成均遵循严格程序，确保评估过程的客观性与透明度。

Results

专家小组对核心问题的回应与多轮辩论意见汇总于表4。主要结论显示：对于肝脏肿瘤，最强的证据支持间接遗传毒性MOA，其关键事件（Key Events, KEs）包括代谢酶CYP2E₁的代谢饱和、继而诱导氧化应激、细胞毒性及再生性增殖；代谢饱和被确定为早期关键事件。尽管鼻腔与腹膜间皮瘤肿瘤的数据有限，但类似的非遗传毒性MOA机制也被认为合理。对所有三种肿瘤类型，专家组对最佳支持MOA的信心评分（范围-5至+5）在+2.5至+3.3之间，显著高于直接遗传毒性MOA的评分（-3.8至-4.5）。

Discussion and Conclusions

鉴于MOA在人类健康风险评估中的决策关键性（如USEPA2005年指南所述），本次独立专家评估为1,4-二噁烷的动物肿瘤MOA提供了清晰导向。专家共识强烈支持间接遗传毒性MOA，且代谢饱和等事件具有生物学合理性，表明该化学物在低剂量下可能存在实际阈值。这一结论支持在1,4-二噁烷的人类健康风险评估中采用非线性外推方法，为监管科学提供了基于机制的有效依据。