综述：CAR T细胞疗法在自身免疫性疾病中的应用：机遇与挑战及其对类风湿性关节炎的启示

本综述深度探讨了CAR（嵌合抗原受体）T细胞疗法从血液肿瘤向自身免疫病（尤其类风湿性关节炎RA）的开拓性转化。文章系统分析了CAR结构（如scFv、CD3ζ、CD28/4-1BB共刺激域）的代际演进、制造流程及临床前/临床证据（如在SLE、SSc、MS中的成功应用），并聚焦RA治疗面临的独特挑战（疾病异质性、多细胞参与、缺乏通用靶点）及创新策略（如HLA-DR1靶向CAR、抗FITC CAR系统），为自身免疫病的精准治疗提供了前沿视角。

　　

CAR T细胞疗法的演变与核心设计

CAR T细胞技术的概念最早诞生于1980年代末，最初是作为HIV感染的潜在治疗策略。其核心在于通过合成受体克服天然T细胞受体（TCR）的MHC限制性。CAR结构包含四个关键部分：细胞外抗原结合域（通常为单链可变片段scFv）、铰链区、跨膜域和细胞内信号域。第一代CAR仅包含CD3ζ信号域，其临床疗效有限。第二代CAR引入了共刺激分子（如CD28或4-1BB），显著增强了T细胞的活化、增殖和持久性，目前所有FDA批准的CAR T产品均基于此设计。第三代和第四代（“装甲”CAR）则进一步整合了多个共刺激域或细胞因子分泌元件（如IL-12），以增强抗肿瘤活性，这些设计主要为肿瘤学开发，但也为自身免疫应用提供了思路。

从肿瘤到自身免疫病的范式转换

CAR T细胞疗法在肿瘤治疗中的成功，特别是2017年FDA批准的首个CAR T产品tisagenlecleucel（靶向CD19）用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），彻底改变了血液恶性肿瘤的治疗格局。其高达83%的完全缓解率证明了靶向细胞治疗的巨大潜力，这激励研究人员探索其在自身免疫病中的应用。自身免疫病传统依赖广谱免疫抑制，而CAR T疗法提供了通过单次输注实现持久、无药物缓解的可能性，其机制在于选择性清除致病性B细胞、浆细胞或自身反应性T细胞，同时重建免疫耐受。

在系统性自身免疫病中的临床突破

多项临床研究展示了CAR T疗法在多种自身免疫病中的惊人效果。

在系统性红斑狼疮（SLE） 中，靶向CD19的CAR T细胞在 compassionate-use 项目中，使5名难治性患者实现了B细胞耗竭、症状改善和实验室参数正常化，并在B细胞恢复后仍维持无药缓解。更引人注目的是，一种靶向BCMA（浆细胞标志物）和CD19的复合CAR（cCAR）设计，旨在同时清除B细胞和长寿命浆细胞，在狼疮肾炎患者中实现了多种自身抗体（包括抗-SSA/Ro52和抗-SSA/Ro60）的耗竭，提示其可能实现更彻底、更持久的缓解。

在系统性硬化症（SSc） 中，多个小规模病例系列报道，自体或同种异体（“现货”）CD19靶向CAR T细胞治疗，使严重弥漫性皮肤SSc患者的皮肤评分、心脏纤维化和肺功能得到改善，并得以停用所有免疫抑制剂。其机制可能不仅限于清除B细胞和减少自身抗体，还涉及调节自然杀伤（NK）细胞功能，中断免疫复合物介导的组织损伤。

在多发性硬化（MS） 领域，首个人类应用研究（使用KYV-101）显示，CD19 CAR T细胞可渗透至脑脊液，减少鞘内抗体产生，且无神经毒性，这为治疗进展型MS提供了新希望，因为CAR T细胞比单抗更能有效进入中枢神经系统（CNS） compartment。

类风湿性关节炎（RA）的独特挑战与前沿策略

RA的免疫病理涉及多种细胞的复杂相互作用，包括自身反应性B细胞和T细胞、滑膜成纤维细胞等，且缺乏像SLE中CD19那样的普适性靶点。此外，RA已有大量有效常规治疗（如DMARDs、生物制剂、JAK抑制剂），这使得任何新疗法（尤其是CAR T这种复杂、高风险疗法）必须展现出极高的效益风险比。

目前，针对RA的临床前策略展现出高度精准的设计理念。一种策略利用HLA-DR1基础的CAR来特异性靶向致病性CD4⁺ T细胞。该设计使CAR T细胞能表达包含II型胶原（CII）自身抗原肽的DR1分子，从而仅识别并清除那些TCR识别特定CII肽且受DR1限制的CD4⁺ T细胞。在临床前模型中，此方法成功抑制了T细胞应答、自身抗体产生和关节炎发病率。

另一种创新策略采用通用抗-FITC CAR T细胞联合FITC标记的瓜氨酸化肽表位，以选择性清除自身反应性B细胞。该平台可同时靶向识别多种瓜氨酸化自身抗原（如波形蛋白、II型胶原）的B细胞，并能根据患者个体化的自身抗体谱进行定制，实现精准清除的同时保留正常B细胞。

然而，这些策略也面临挑战：自身反应细胞在体内频率较低（仅占CD4⁺ T细胞的1-4%）、MHC-肽与TCR的亲和力较低、以及体内CAR T细胞扩增和持久性不足等问题。未来的发展可能需要改进信号域（如加入ICOS、4-1BB）、在输注前进行免疫清除以创造扩增空间，以及引入调控CAR活性的安全开关。

安全性与实施考量

在RA中应用CAR T疗法的安全性考量与肿瘤学不同。其细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）通常等级较低。但靶点效应导致的B细胞再生障碍（aplasia）会带来双相感染风险：早期由化疗后中性粒细胞减少引起，后期则因长期低丙种球蛋白血症而易感荚膜细菌和病毒。这需要通过免疫球蛋白替代疗法（IGRT）进行主动管理。值得注意的是，B细胞耗竭会诱导一种选择性的体液免疫“重置”：由CD19阴性长寿命浆细胞维持的既往疫苗接种保护性抗体滴度大多得以保留，但针对新抗原产生de novo抗体应答的能力在B细胞再生障碍期间会被废除。

一个至关重要的组成部分——淋巴细胞清除（LD） conditioning（通常使用氟达拉滨和环磷酰胺Flu/Cy）——会带来附加风险，包括显著的骨髓抑制、机会性感染风险增加以及长期继发性恶性肿瘤（如骨髓增生异常综合征）风险。对于RA这种非恶性疾病，优化或消除LD方案是一个首要目标。