抗胸腺细胞球蛋白（ATG）诱导细胞因子释放与造血细胞移植输注副作用机制及预后关联研究

本研究针对抗胸腺细胞球蛋白（ATG）在造血细胞移植（HCT）预处理中诱发的输注副作用（ISEs）展开深入探讨，通过分析34种细胞因子水平，首次揭示IL-6、IP-10及IL-1RA与ISEs显著相关，并证实ISEs对HCT长期预后无显著影响，为临床干预策略提供重要依据。

　　

在造血细胞移植（Hematopoietic Cell Transplantation, HCT）领域，抗胸腺细胞球蛋白（Antithymocyte Globulin, ATG）被广泛用于预防移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GVHD）。然而，ATG输注常引发一系列类似细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）的副作用，包括发热、心动过速、低血压和缺氧等，统称为输注副作用（Infusional Side Effects, ISEs）。尽管这些副作用在多数患者中表现轻微，但严重时可能危及生命，且其发生机制尚未完全明确。以往研究仅关注少数细胞因子，未能全面揭示ISEs的病理生理过程，更缺乏对ISEs是否影响移植长期结局的系统评估。为此，由Jan Storek领衔的研究团队开展了一项深入探讨ATG诱导的细胞因子变化及其临床意义的研究，成果发表在《Transplantation and Cellular Therapy》上。

研究团队采用了多学科交叉的方法，整合了临床医学、免疫学和分子生物学技术。主要技术方法包括：1）基于211例首次接受异基因HCT患者的临床队列数据收集与分析；2）使用Luminex多重检测技术定量分析34种细胞因子的血清浓度；3）应用流式细胞术测定ATG血清浓度并计算药时曲线下面积（AUC）；4）通过统计学方法（如Mann-Whitney检验、Cox回归和Fine-Gray竞争风险模型）比较ISEs组与非ISEs组在细胞因子水平及移植结局（如总生存期OS、无复发生存期RFS、慢性GVHD无复发生存期cGRFS）等方面的差异。

研究结果部分，通过以下几个方面的详细分析，得出了一系列重要结论。

输注副作用（ISEs）

在211例患者中，93例（44%）出现了ISEs，其中58例（27%）为轻度，35例（17%）为重度。使用美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）的CRS分级标准，66例（31%）为1级，13例（6%）为2级，无3-4级CRS发生。这表明尽管ISEs发生率高，但严重程度总体可控。

细胞因子升高与ISEs关联

研究发现，ATG输注后显著升高的细胞因子包括GRO-α、IL-1RA、IL-6、IL-8、IL-10、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β和RANTES。其中，IL-1RA、IL-6和IP-10在ISEs患者中水平显著更高（IL-1RA中位数30166 vs 6394 pg/ml，P<0.001；IL-6中位数188 vs 49 pg/ml，P<0.001；IP-10中位数106 vs 70 pg/ml，P=0.004）。这些细胞因子不仅与ISEs发生相关，而且其升高程度与体温、心率、呼吸频率等临床参数呈弱但显著的相关性。

个体ISEs表现

发热是最常见的ISEs（37%），其次为心动过速（9%）、低血压（6%）和呼吸窘迫（6%）。细胞因子水平与这些症状的严重程度有一定关联，但轻度与重度ISEs患者之间的细胞因子水平无显著差异。

ISEs预测因素

分析显示，ISEs的发生与患者体重、体重指数、基线白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数、ATG血药浓度或AUC均无显著关联。淋巴瘤患者似乎有更高ISEs发生趋势（57% vs 38%），但无统计学意义（P=0.16）。

ISEs与移植结局

长期随访（中位732天）表明，ISEs患者与非ISEs患者在总生存期（HR=0.83, P=0.43）、无复发生存期（HR=0.85, P=0.38）、cGRFS（HR=1.01, P=0.98）以及急性GVHD、慢性GVHD、复发和非复发死亡率等方面均无显著差异。高细胞因子水平也未对移植结局产生负面影响。

研究结论与讨论部分强调，ATG输注可诱导独特的细胞因子风暴，其特征是促炎因子（如IL-6、IL-8、IP-10、MIP-1α/β）和抗炎因子（如IL-1RA、IL-10）同时升高，但不同于CAR-T、BiTE或其他病因引发的细胞因子风暴，ATG诱导的反应中缺乏IFN-γ、TNF-α、IL-1α/β、IL-15和IL-18的参与，提示其细胞来源可能非T或NK细胞（因患者处于淋巴细胞缺乏状态）。这一发现为针对IL-6、IP-10或IL-1RA信号通路设计预防或治疗策略提供了理论依据，但抑制IFN-γ、TNF-α或IL-1通路的措施可能无效。此外，ISEs对移植长期安全性无影响，减轻了临床对ISEs可能恶化预后的担忧。研究局限性包括非ATG对照组样本量小（仅7例）及结论仅限于使用清髓性预处理和特定ATG方案的HCT人群。未来研究可探索更大队列中ISEs与复发风险的潜在关联，并评估IL-6阻断剂在高危患者中的预防价值。

总之，该研究全面揭示了ATG诱导的细胞因子谱系及其临床意义，为优化HCT预处理策略提供了重要证据。