新型小分子PET示踪剂68Ga-DOTA-Neratinib在HER2阳性乳腺癌靶向成像中的突破性研究

本文创新性开发了靶向HER2受体的小分子PET探针68Ga-DOTA-Neratinib，通过体外结合实验与体内微PET/CT成像验证了其高放射化学产率、优异稳定性及特异性肿瘤摄取能力，为HER2阳性乳腺癌的无创精准诊断提供了新型分子影像工具，并奠定了靶向核素治疗（如177Lu标记）的研究基础。

　　

Highlight

材料

⁶⁸GaCl₃（0.05 M HCl溶液）由⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器（ITM, Germany）洗脱获得。DOTA-Neratinib前体由WuXi AppTec合成，经液相色谱-质谱（LC-MS）和核磁共振氢谱（¹H NMR）确认结构，化学纯度＞99.6%。其余试剂包括醋酸钠、18C纯化柱（上海麦克林）及Western blot试剂（上海碧云天）均为商业采购。实验动物采用健康昆明（KM）小鼠（雌性，20±2 g）和BALB/c裸鼠（雌性，4-5周龄）。

放射性标记与质控

DOTA-Neratinib前体的合成路线如图1a所示。最优标记条件为：30 μg DOTA-Neratinib、4 mL ⁶⁸GaCl₃（0.05 M）及1 mL醋酸钠缓冲液（0.25 M），反应体系在95°C下加热10分钟，最终放射化学产率＞95%，比活度达68.5 GBq/μmol。经HPLC分析显示放化纯度＞98%，且体外稳定性良好（PBS中孵育4小时后仍保持92%以上完整性）。

讨论

HER2与EGFR作为乳腺癌两大关键治疗靶点，为恶性程度高的HER2阳性及三阴性乳腺癌（TNBC）提供了重要治疗方向。尽管已有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等靶向药物，但耐药问题仍待突破。Neratinib作为第二代泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可共价结合HER2酪氨酸激酶结构域（Cys773），阻断下游MAPK与AKT信号通路，从而抑制肿瘤增殖。本研究开发的⁶⁸Ga-DOTA-Neratinib不仅具备高肿瘤摄取特性（BT-474细胞2小时摄取率达7.55±1.10%），且在荷瘤鼠模型中显示出显著肿瘤/本底对比，为后续¹⁷⁷Lu靶向治疗奠定基础。

结论

本研究成功开发的新型小分子PET探针⁶⁸Ga-DOTA-Neratinib，在最优条件下实现高放化产率与纯度，具备优异体外稳定性与 preclinical 安全性。该探针可特异性结合HER2高表达细胞，并在HER2阳性乳腺癌移植瘤中表现出显著靶向摄取与高肿瘤/骨骼比值，是一种极具前景的HER2阳性乳腺癌无创成像工具。