新型1,3-二环己基嘧啶-2,4-二酮衍生物的双重抗血小板作用：P2Y12与PDE5抑制剂的合成与计算评价

本综述系统阐述了一类新型1,3-二环己基嘧啶-2,4-二酮衍生物作为P2Y12与磷酸二酯酶（PDE5）双重抑制剂的开发策略。研究通过实验合成与计算模拟（包括分子对接、ADMET预测及分子动力学）验证了化合物10的卓越抗血小板活性（IC50 = 0.271 μg/mL）及低毒性特征，为心血管疾病治疗提供了兼具创新性与安全性的先导化合物候选。

　　

Highlight

本研究成功合成了一类新型1,3-二环己基嘧啶-2,4-二酮衍生物，其创新性在于开发了前所未有的嘧啶基支架，并通过简易合成路线制备。这些化合物被评估为P2Y12与磷酸二酯酶5（PDE5）的双重抑制剂。生物学试验表明，化合物10是最具活性的P2Y12抑制剂（IC₅₀ = 0.271 ± 0.009 μg/mL），优于参考药物氯吡格雷（IC₅₀ = 0.327 ± 0.011 μg/mL）。同时，化合物10还表现出强效的PDE5抑制活性（以西地那非为参照）。而化合物5在上述试验中活性最低。

前沿分子轨道分析显示，化合物15具有最小的能隙，表明其更易发生电子转移，且拥有最高电子亲和能（EA），增强了与亲核残基的结合能力。分子对接研究揭示了合成化合物与P2Y12及PDE5的强结合亲和力，支持了生物学发现。ADMET分析证实化合物10符合利平斯基五规则（Lipinski's rule of five），具备良好的生物利用度、类药性及低预测毒性。分子动力学模拟进一步验证了其稳定性，显示出一致的RMSD（均方根偏差）、RMSF（均方根波动）、Rg（回转半径）和SASA（溶剂可及表面积）值，表明其与P2Y12和PDE5受体之间存在稳健的配体-受体相互作用。

Conclusion

通过探索新型治疗策略，本研究高效地建立了有机化学中一类新型高效、竞争性抗血小板药物的开发体系。采用新颖制备技术，成功合成了13种新型1,3-二环己基嘧啶-2,4-二酮分子。对这些创新合成化合物的深入反应机制及结构确认分析均已完成。该系列新化合物针对P2Y12和PDE5受体（心血管疾病治疗中的关键靶点）的抗血小板活性进行了评估。最具潜力的化合物（10）通过分子对接、ADMET分析和分子动力学模拟进行了进一步研究，证实其作为先导化合物的潜力。这些发现不仅突显了嘧啶衍生物在推进抗血小板治疗中的作用，还为化合物10作为心血管疾病管理的潜在先导化合物提供了坚实基础。