HIV合并社区获得性肺炎患者的肺部微生物组特征与免疫状态的关联性研究

本刊推荐：为阐明HIV合并社区获得性肺炎（CAP）患者肺部菌群特征与免疫状态的关联，研究者通过16S扩增子测序技术对110例患者的肺泡灌洗液进行分析。研究发现AIDS组（CD4+<200 cells/μL）肺部菌群呈现病原菌富集、共生菌减少的特征，且微生物网络稳定性显著降低。该研究为HIV-CAP的微生态干预提供了关键理论依据。

　　

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染至今仍是全球重大公共卫生挑战，其导致的免疫缺陷使患者极易发生机会性感染，其中社区获得性肺炎（Community-Acquired Pneumonia, CAP）在HIV感染者中的发病率和死亡率显著高于普通人群。尽管高效抗逆转录病毒治疗（HAART）显著降低了肺炎发生率，CAP在HIV感染者中仍是重要临床负担。在中国，CAP的疾病负担尤为严重，2016年发病率达7.13例/千人年，病例数超过950万。

以往研究多聚焦于HIV感染者的肠道微生物组，而对肺部微生物组的了解十分有限。健康肺部微生物组物种丰富度低于肠道或口腔，依靠黏膜清除机制维持动态平衡，其在调节局部和全身免疫应答、维持肺部健康中发挥关键作用。当呼吸道防御屏障受损或微生物失衡时，可能引发肺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘等疾病。HIV感染进程中，免疫状态下降（如CD4⁺ T细胞减少）可能显著影响肺部微生物组的组成和功能。例如，无症状HIV感染者的肺部微生物组可能相对稳定，而艾滋病（AIDS）患者由于严重免疫抑制，肺部更易被病原菌定植，导致微生物多样性降低和致病菌过度增殖。然而，关于不同免疫状态HIV感染者肺部菌群的差异研究仍较缺乏，阻碍了对免疫水平如何塑造肺部微生态的全面理解。

为解决这一问题，来自中国疾病预防控制中心传染病分中心的杨松、徐新民、谢梦姣等研究人员开展了一项横断面试点研究，成果发表于《Current Research in Microbial Sciences》。该研究通过16S rRNA基因测序技术，对110例HIV合并CAP患者的肺泡灌洗液（BAL）样本进行微生物组分析，比较了HIV组（CD4⁺≥200 cells/μL）与AIDS组（CD4⁺<200 cells/μL）的肺部菌群特征，旨在揭示免疫状态对肺部微生物组的影响及其与CAP发病的关联。

研究采用的主要技术方法包括：1）临床样本采集：从北京地坛医院招募110例HIV合并CAP患者，收集肺泡灌洗液并提取DNA；2）16S rRNA基因测序：针对V4区使用515F/806R引物进行PCR扩增，通过Illumina NovaSeq 6000平台进行PE250测序；3）生物信息学分析：使用BBmap、SortMeRNA和bowtie2软件进行质控、去宿主和rRNA序列过滤，通过OTU聚类、Alpha/Beta多样性分析、LEfSe分析和微生物网络构建揭示菌群结构和功能差异。

研究结果主要包括以下方面：

一、基本病例信息和测序数据概览

共纳入110例患者，其中男性82例（74.55%），女性28例（25.45%），中位年龄49岁。HIV组54例，AIDS组36例。测序共获得5942个OTUs，涵盖2界、54门、110纲、228目、382科、812属、466种。

二、HIV-CAP患者肺部菌群组成特征

研究发现HIV-CAP患者的肺部微生物组在分类层级上呈现“高阶聚集–低阶分散”模式：在纲水平，γ-变形菌纲（Gammaproteobacteria）占绝对优势（中位相对丰度91.2%）；在目水平，黄色单胞菌目（Xanthomonadales）为核心类群（中位丰度72.8%）；在属水平，窄食单胞菌属（Stenotrophomonas）是唯一优势属（中位丰度72.8%）；而在种水平则呈现高度异质性，未发现稳定存在的优势物种。

三、不同免疫状态患者肺部菌群的组成和差异分析

AIDS组与HIV组在菌群组成上存在显著差异：AIDS组病原菌类群（如γ-变形菌纲、梭杆菌纲Fusobacteriia）相对丰度增加，共生菌类群（如芽孢杆菌纲Bacilli、蓝藻纲Cyanobacteriia）减少。LEfSe分析共发现23个显著差异微生物类群（LDA>2.0, p<0.05），AIDS组富集14个标志性类群（如梭菌属Ruminococcus、拟杆菌属Bacteroides），HIV组富集9个（如伯克霍尔德氏菌目Burkholderiales、拉尔斯顿菌属Ralstonia）。Alpha多样性分析显示AIDS组Shannon指数、Chao1指数和Pielou均匀度略低于HIV组，但无统计学意义；Beta多样性分析显示两组菌群结构存在明显分离。

四、微生物网络拓扑结构分析

AIDS组微生物网络模块化程度增强（模块化指数0.659 vs. 0.552），聚类系数降低（0.470 vs. 0.535），网络密度下降（0.014 vs. 0.051），表明群落稳定性丧失。HIV期以普雷沃氏菌属（Prevotella）、链球菌属（Streptococcus）为核心枢纽菌，而AIDS期转变为以弯曲菌属（Campylobacter）-月形单胞菌属（Selenomonas）为代表的竞争性模块结构。

讨论部分指出，该研究首次系统描绘了HIV-CAP患者肺部微生物组在不同免疫状态下的特征谱。窄食单胞菌属在免疫抑制患者中的优势定植与呼吸机相关性肺炎风险增加相关，而种水平鉴定的口腔来源机会致病菌（如中间普雷沃氏菌Prevotella intermedia、牙髓卟啉单胞菌Porphyromonas endodontalis）的检出提示可能存在“口腔-肺轴”迁移现象。研究发现AIDS组菌群呈现病原菌富集、共生菌减少的特征，且微生物网络稳定性显著降低，表明免疫崩溃驱动微生物群落从协作性枢纽结构向竞争性模块结构转变。这些发现为理解HIV-CAP的发病机制提供了新视角：肺部微生物组失衡不仅是免疫缺陷的后果，还可能主动参与疾病进展，例如通过病原菌模块化增强生物膜形成导致抗生素治疗失败。

研究的局限性包括横断面设计难以确立因果关系、16S测序技术分辨率限制物种水平鉴定等。未来需结合宏基因组学、代谢组学等多组学方法，并纳入ART历史、吸烟史等混杂因素进行纵向研究。该成果为开发基于微生物组的HIV-CAP诊断标志物和干预策略奠定了理论基础，对降低HIV感染者肺炎负担、改善临床结局具有重要意义。