孕期多环芳烃暴露与母体甲状腺激素的关联：基于混合暴露模型的剂量-反应关系研究

本研究针对孕期多环芳烃（PAHs）暴露与母体甲状腺激素关联性存在争议的问题，通过1165名孕妇队列数据，结合线性混合模型（LMMs）、限制性立方样条（RCS）和贝叶斯核机器回归（BKMR），发现多种PAH代谢物与TSH、TT3、TT4、FT3、FT4存在显著非线性关联，揭示了PAHs混合暴露对甲状腺内分泌系统的干扰效应，为孕期环境污染物防控提供了重要依据。

　　

多环芳烃（Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs）是一类广泛存在于环境中的污染物，主要来源于燃料不完全燃烧和工业排放。这类化合物不仅具有致癌性，还被证实为内分泌干扰物，能够扰乱人体正常的激素调节功能。尤其在孕期这一特殊生理阶段，母体和胎儿对环境污染物更为敏感。甲状腺激素作为调节代谢、生长发育和神经系统功能的关键激素，其水平的微小波动都可能对妊娠结局和胎儿神经发育产生深远影响。然而，目前关于PAHs暴露与孕期母体甲状腺激素关联性的研究结论不一，且多数研究仅关注单一PAH化合物，未能真实反映实际环境中多种PAHs混合暴露的复杂效应。

为厘清这一问题，遵义医科大学公共卫生学院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上发表了一项基于遵义出生队列的大样本研究，系统探讨了孕期PAHs暴露与母体甲状腺激素水平之间的关联、剂量-反应关系及混合效应。

研究团队依托遵义出生队列，纳入了1165名符合标准的孕妇，采集其尿液样本用于检测10种PAH代谢物（包括1-OHNAP、2-OHNAP、9-OHFLU等），并同步检测血清中的甲状腺激素指标：促甲状腺激素（TSH）、总三碘甲状腺原氨酸（TT₃）、总甲状腺素（TT₄）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）和游离甲状腺素（FT₄）。关键技术方法包括：使用气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）定量尿液中PAH代谢物；采用化学发光免疫分析法（CLIA）或电化学发光免疫分析法（ECLIA）测定甲状腺激素；运用线性混合效应模型（LMMs）分析关联性，限制性立方样条（RCS）拟合剂量-反应关系，贝叶斯核机器回归（BKMR）评估多污染物混合效应。

3.1. 参与者特征

研究对象以20-35岁汉族女性为主（94.80%），多数受教育程度为中学水平（79.31%），孕前体重指数（BMI）多在正常范围（18.5–23.9 kg/m2，占61.97%）。被动吸烟暴露比例较高（40.09%），但主动吸烟者极少（1.89%）。

3.2. PAHs与甲状腺激素浓度

尿液中PAH代谢物的检出率为73–95%，其中1-OHNAP和2-OHNAP浓度最高，中位数分别为0.48 μg/L Cr和0.20 μg/L Cr。甲状腺激素中位浓度分别为：TSH 1.53 mIU/L、TT₃ 1.49 nmol/L、TT₄ 10.32 nmol/L、FT₃ 3.11 pmol/L、FT₄ 1.21 pmol/L，总体低于既往研究报告水平，可能与地区饮食和环境因素有关。

3.3. PAH代谢物与甲状腺激素的相关性

Pearson相关分析显示，PAH代谢物之间存在较强相关性（如9-OHFLU、2-OHFLU等∣r∣>0.85），而甲状腺激素中仅FT₃与FT₄高度相关（r=0.96）。PAH代谢物与甲状腺激素的总体相关性较弱（∣r∣<0.1），提示需通过更复杂模型揭示潜在关联。

3.4. PAH代谢物与甲状腺激素的关联

线性混合模型显示，多种PAH代谢物与甲状腺激素存在显著关联。例如：9-OHFLU和4-OHPH与TSH呈正相关；2-OHFLU与TT₃正相关，而9-OHFLU与TT₃负相关；1-OHPH与TT₄正相关；9-OHFLU、2-OHFLU和4-OHPH与FT₃关联显著；4-OHPH与FT₄负相关，1-OHPH与FT₄正相关。这些关联在调整年龄、民族、职业、教育、孕前BMI、婚姻状况、家庭收入、吸烟等混杂因素后仍然稳健。

3.5. PAH代谢物与甲状腺激素的暴露-剂量关系

RCS分析揭示了多种PAH代谢物与甲状腺激素之间的非线性剂量-反应关系。例如：9-OHFLU、2-OHFLU、3-OHPH、1-OHPH、1-OHPYR与TT₄呈倒U形关系；2-OHFLU与FT₃呈倒U形关系；9-OHFLU、2-OHFLU、3-OHPH、1-OHPH、2-OHPH、1-OHPYR与FT₄也呈倒U形关系。此外，阈值分析发现2-OHNAP对TSH和TT₃的阈值浓度分别为6.95 μg/L Cr和13.0 μg/L Cr。

3.6. PAH代谢物混合暴露与甲状腺激素的关联

BKMR模型分析表明，PAH代谢物混合物与TSH呈正相关，与TT₃和FT₄呈倒U形关系，与FT₃呈负相关，而与TT₄无显著关联。个体代谢物效应分析进一步揭示了多种非线性关系，如9-OHFLU和4-OHPH与TSH呈倒U形关系，2-OHPH与TT₄和FT₃呈非线性关联等。

讨论与结论

本研究通过多种统计模型一致证实，孕期PAHs暴露与母体甲状腺激素水平存在显著关联，且表现为复杂的非线性剂量-反应关系和混合效应。这一发现与部分既往研究一致，但亦存在差异，可能源于人群特征、暴露水平、地理环境及饮食因素的不同。机制上，PAHs可能通过干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴）、抑制甲状腺过氧化物酶（TPO）活性、竞争甲状腺激素结合蛋白、诱导氧化应激及表观遗传调控等途径 disrupt 甲状腺功能。

研究的优势在于大样本容量和多模型验证策略，增强了结论的可靠性。局限性包括甲状腺激素和PAHs浓度的单时间点测量未能反映动态变化，未控制饮食、运动等潜在混杂因素，以及未考虑其他内分泌干扰物的共暴露影响。

综上，该研究提供了孕期PAHs暴露干扰母体甲状腺功能的有力证据，强调应重视孕期污染物暴露控制及甲状腺激素水平监测，以保障母婴健康。研究成果对制定公共卫生政策、优化孕期环境健康管理具有重要参考价值。