综述：多系统疾病中VCAM-1的靶向调控策略

本综述系统阐述了血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）在多系统疾病中的核心作用，重点探讨了其在炎症、免疫应答及肿瘤进展中的关键机制（如介导免疫细胞粘附、调控肿瘤微环境），并全面总结了靶向VCAM-1的中西医治疗药物，为临床研究提供了重要理论依据。

　　

引言

血管细胞粘附分子-1（VCAM-1/CD106）是一种由细胞因子诱导的内皮细胞表面跨膜糖蛋白，在免疫应答中通过介导淋巴细胞粘附发挥关键作用。其结构特征是胞外区包含七个免疫球蛋白（Ig）样结构域，其中第1和第4结构域对于α4β1整合素（VLA-4）介导的粘附至关重要，而第6结构域则选择性调控细胞迁移。值得注意的是，VCAM-1存在物种特异性剪接受体变体：人类主要表达七结构域（全长）和截短的四结构域亚型，而小鼠则表达七结构域亚型和独特的三结构域亚型（缺失4-7结构域）。

VCAM-1在不同疾病中的表达与作用

循环系统疾病

作为心血管疾病过程中的核心调控分子，VCAM-1在动脉粥样硬化（AS）、心肌梗死和心力衰竭（HF）等病理过程中起关键作用，并且是心血管事件的独立预测因子。其核心机制依赖于介导白细胞粘附和跨内皮迁移，在动脉粥样硬化早期通过促进单核细胞内膜浸润启动斑块形成。在心肌梗死中，VCAM-1通过独立增加IL-6抑制剂治疗水平显示其对冠状动脉微血管重塑的潜在特异性调控作用。

呼吸系统

VCAM-1通过调控炎症和肿瘤微环境改善呼吸系统病理。在哮喘中，VCAM-1通过IL-4/IL-13介导的内皮过度表达驱动Th2型炎症反应，促进嗜酸性粒细胞浸润和气道重塑。在肺癌微环境中，癌症相关成纤维细胞（CAF）分泌的VCAM-1通过激活AKT和MAPK信号通路促进肺癌细胞生长和侵袭。

消化系统

在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，VCAM-1在患者全肝和肝窦内皮细胞（LSEC）中表达上调。抑制VCAM-1可减少浸润巨噬细胞并减轻纤维化。在炎症性肠病（IBD）中，VCAM-1主要与淋巴细胞归巢和定位相关而非直接调控炎症过程。在结直肠癌（CRC）和胃癌（GC）中，VCAM-1通过介导白细胞与内皮细胞粘附促进癌细胞迁移和转移，其过表达与肿瘤发生、血管生成和转移密切相关。

内分泌系统

内皮功能障碍伴慢性低度炎症是糖尿病肾病进展的基本病理生理基础。大量实验证据表明，VCAM-1在晚期糖基化终末产物（AGEs）和促炎细胞因子刺激下在活化内皮细胞中显著上调。抑制VCAM-1表达可改善糖尿病微循环障碍。

神经系统

神经炎症通过驱动神经退行性改变和神经功能障碍，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多发性硬化（MS）等一系列疾病中引发神经退行性发病机制。VCAM-1介导的白细胞-内皮粘附是MS和AD神经炎症的关键共同机制。

肌肉骨骼系统

VCAM-1在各种肌肉骨骼系统疾病中起关键作用。在骨关节炎（OA）中，VCAM-1表达可作为关节严重程度的独立预后生物标志物。在骨肉瘤（OS）中，VCAM-1表达通过CXCL13/CXCR5轴上调，激活驱动肿瘤细胞迁移和侵袭的信号网络。

泌尿系统

在狼疮性肾炎中，VCAM-1的高表达介导炎症细胞肾脏浸润，其尿液浓度与疾病活动度和预后显著相关。在膀胱癌中，VCAM-1表达增加与其生物学侵袭性和临床预后密切相关。

生殖系统

在乳腺癌领域，靶向抑制VCAM-1可通过阻断FGFR信号通路消除CAF构建的物理屏障并减少其VCAM-1分泌，从而增强T细胞浸润实现抗肿瘤效果。在卵巢癌中，VCAM-1通过多种机制驱动恶性进展，其VLA4/VCAM1轴通过调节血管通透性直接促进腹水形成。

VCAM-1与恶性肿瘤特征的主要关联

维持增殖信号

CAF分泌的VCAM-1与整合素α4β1（VLA-4）结合激活PI3K/Akt和MAPK等下游信号通路，这些信号通路在细胞增殖中起至关重要的作用。在结直肠癌中，VCAM-1通过结合整合素α4β1激活PI3K/Akt和MAPK信号通路，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。

激活侵袭和转移

通过激活上皮-间质转化（EMT）程序，VCAM-1促进癌细胞与内皮细胞粘附，使癌细胞能够形成伪足和侵袭足，从而穿越血管壁并增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

诱导血管生成

在肿瘤微环境中，肿瘤血管生成是一个涉及多种信号转导整合的复杂过程。VCAM-1表达增加使白细胞能够粘附于血管内皮细胞，释放各种细胞因子和生长因子，进一步促进血管内皮细胞增殖和迁移，从而与VEGF协同促进新血管生成。

肿瘤促进性炎症

在肿瘤微环境中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等多种炎症因子可诱导血管内皮细胞和肿瘤细胞中VCAM-1的表达。实验表明，在口腔癌肿瘤细胞中，TNF-α刺激下内皮细胞VCAM-1表达显著增加，且TNF-α通过VCAM-1/VLA-4途径增强癌症-内皮细胞粘附和融合。

逃避免疫破坏

VCAM-1与免疫检查点分子之间的复杂相互作用在肿瘤免疫逃逸和免疫抑制中起重要作用。研究表明，抗PD-1/抗CTLA-4治疗后CD8⁺T细胞向颅内肿瘤的运输增强，这一过程可能通过肿瘤中VCAM-1和ICAM-1的上调来实现。

多态微生物组

腺苷（ADO）作为关键免疫抑制代谢物，在调节抗肿瘤免疫应答和促进肿瘤免疫逃逸中起重要作用。乳酸的单羧酸转运蛋白1（MCT1）将乳酸摄取到血管内皮细胞中，上调VCAM-1和ICAM-1导致血管炎症，从而引起动脉粥样硬化。

调控VCAM-1的药物及其作用机制

调控VCAM-1的药物

多种药物可直接或间接调控VCAM-1表达。糖皮质激素是人支气管上皮细胞系BEAS-2B细胞上VCAM-1表达的有效抑制剂；地塞米松能够显著降低嗜酸性粒细胞计数并降低VCAM-1和ICAM-1表达水平；托法替尼明确抑制JAK3，降低ox-LDL诱导的VCAM-1和E-选择素表达。

中药有效化合物对VCAM-1的调控

中药具有多成分、多靶点、多途径的独特优势。中药大多通过直接或间接靶向抑制VCAM1表达或阻断其功能发挥作用。因此，在VCAM-1调控方面，天然药物凸显了传统医学治疗现代疾病的重要价值。

结论

VCAM-1作为一个关键的粘附分子，通过调节白细胞-内皮相互作用协调多器官系统的病理过程。新出现的证据表明，该分子在心血管、呼吸、消化、神经、肌肉骨骼、泌尿生殖和生殖系统等多种疾病中既是重要的生物标志物又是治疗靶点。除了在动脉粥样硬化和哮喘等炎症性疾病中的既定作用外，VCAM-1还通过促进胃癌和卵巢癌等恶性肿瘤的癌细胞侵袭积极参与肿瘤进展。VCAM-1表达的环境依赖性调节增强了其临床实用性，既可用于疾病监测，也可通过调节炎症-癌症转变、器官纤维化和神经退行性变进行治疗干预。未来研究应优先开发特异性VCAM-1抑制剂，优化治疗时机，并探索与其他粘附分子的组合方法，以在精准医疗框架内最大化临床影响。