靶向谷氨酰胺酶C（GAC）抑制平滑肌细胞表型转换及新生内膜增生研究

本刊推荐：本研究深入探讨了靶向谷氨酰胺代谢关键酶GAC（Glutaminase C）在抑制平滑肌细胞（SMC）表型转换和新生内膜增生中的治疗潜力。通过体内外实验证实，GAC抑制剂CB-839可显著抑制PDGF-BB诱导的SMC增殖、迁移及ERK/mTOR信号通路活化，为血管再狭窄疾病提供了新的代谢干预策略。

　　

亮点

GAC表达在PDGF-BB刺激的SMC中增强

GAC已知在多种细胞类型中表达，但其在SMC活化与功能中的表达和作用尚未明确。为探究GAC的参与机制，我们检测了PDGF-BB对GAC表达的时间依赖性效应。通过蛋白质印迹实验发现，经PDGF-BB刺激6小时（约2.3倍）和24小时（约2.5倍）的SMC中GAC蛋白表达量较未刺激对照组显著升高（图1A）。完整印迹图见补充材料。

讨论

增殖期间，SMC需要大量能量并经历显著的代谢重编程，以快速提供高能量并满足生物合成需求（Kim等，2017）。尽管靶向糖酵解已被证明有益于抑制SMC增殖，但报告显示降低葡萄糖水平对ISR（支架内再狭窄）影响甚微，表明SMC还通过其他代谢途径重构以满足能量生成。已知通过GLS（谷氨酰胺酶）进行的谷氨酰胺代谢在癌细胞增殖中起关键作用，但其在SMC中的角色尚待探索。

总结

考虑到氧化应激反应在调控SMC增殖和存活中的关键作用，我们对GAC在新生内膜形成中作用的研究填补了该领域的重要空白，并具有重要临床意义。我们推测GAC抑制剂对新生内膜增生的有益效果可能源于其抗增殖和抗迁移机制的双重作用。总之，我们从体内和体外实验获得的结果表明，靶向GAC可能是治疗血管增生性疾病的一种新型治疗策略。

优势与局限性

本研究的一个显著优势是发现GAC在新生内膜中表达，且抑制GAC介导的信号传导可减少新生内膜增生和SMC增殖。本研究存在一些局限性：GAC易位至线粒体可能会影响线粒体生物能量学。需开展详细研究以探究GAC抑制后的线粒体呼吸、ATP生成及电子传递链活性，从而阐明其在调控SMC代谢重构中的作用。